細胞治療發展的關鍵問題及競爭態勢

■ 文 /湯 琦

作為一種里程碑式的新型治療手段，細胞治療突破了傳統手術和藥物治療的局限，為癌癥等疾病提供了全新的治療思路和途徑。

細胞治療作為一種突破性的新型治療方式，對癌癥等重大難治性疾病的治療具有革命性的意義。當前世界主要國家都在加緊布局，資本市場持續升溫，全球細胞治療產業發展已經進入了關鍵階段。我國有必要抓住機遇、用足優勢、全面布局，將細胞治療打造成為我國大健康產業的一大品牌。

細胞治療疾病

全球細胞治療發展已經進入關鍵階段

●細胞治療引領醫學創新變革

細胞治療是指將自體或異體的體細胞或干細胞進行生物工程改造，進而形成具備殺死病原體和腫瘤細胞、促進組織器官再生和機體康復等功能的細胞制品，再移植或輸入人體內達到治療疾病的目的。作為一種里程碑式的新型治療手段，細胞治療突破了傳統手術和藥物治療的局限，為癌癥等疾病提供了全新的治療思路和途徑。近年來，隨著大量優秀的臨床數據呈爆發式涌現，細胞治療的療效已經獲得全面共識。

●細胞治療產品研發進展迅速，產業化一觸即發

目前，全球已經有14款獲批上市的干細胞藥物或療法。而在免疫細胞治療領域，2017年用于B細胞前體急性淋巴性白血病治療的Kymriah（曾用名CTL019，諾華制藥產品）和用于非霍奇金淋巴瘤治療的KTE-C19（凱特制藥產品）兩項嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產品獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，標志著全球免疫細胞治療產業化階段即將到來。國際知名咨詢公司Technavio在其《全球細胞治療市場2017—2021年》報告中預測，細胞治療的全球市場未來5年將以23.27%的年復合增長率增長，2018年市場規模將超過千億美元。

2017年11月，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，細胞治療產品的申報審批路徑正在走向清晰，我國的細胞治療終于邁入臨床的大門。

●全球市場加緊布局，巨頭公司并購活躍

當前，美國、歐盟、日本等政府都紛紛出臺了相應的支持政策來加速細胞治療產業化的進程。美國為了提升細胞治療的產業化水平，專門組織了包括學術界、產業界、臨床藥品生產質量管理規范（GMP）中心、政府部門和私人基金會等超過60個機構的專家制定了《面向2025年大規模、低成本、可復制、高質量細胞制造技術路線圖》，并且以此為依據來指導10年內美國細胞治療產業的發展。各大制藥巨頭紛紛看好細胞治療產業，加緊布局，意欲通過資本市場的并購占領一席之地。2017年8月，位于美國加利福尼亞州的生物制藥巨頭吉利德科學公司（Gilead Sciences）以119億美元收購凱特制藥（Kite Pharma），成功介入細胞治療產業。2018年1月，美國新基公司（Celgene）宣布將以90億美元收購Juno公司剩余近90%的股份。憑借這一收購，新基公司也迅速加入到全球免疫細胞治療巨頭公司的陣營。

我國發展基礎較好，有望打造領先優勢

●中國臨床優勢明顯，躋身全球第一梯隊

中國作為癌癥高發大國，每年有400萬左右的新增病例，臨床資源及數據豐富。根據藥物靶點臨床數據庫ClinicalTrials的檢索結果，截至2017年12月底，中國大陸地區登記開展的關于間充質干細胞的臨床試驗達到152項，總數位列全球第一（歐洲和美國分別為136項和120項）；CAR-T臨床研究達到127項，僅次于美國（美國以136項研究位列第一位，日本5項，中國臺灣地區2項，韓國1項）。從臨床試驗數量變化的趨勢可以看出，近3年來中國CAR-T臨床試驗數量逐年增加，2016年就已經反超美國，占全球臨床試驗總數的72%。目前，我國與美國同列全球細胞治療研究第一梯隊。

●創新集聚效應已現雛形，部分產品前景可期

近年來，國內大量的生物技術公司、研究機構紛紛向細胞治療領域進軍，創新集聚效應已經初步顯現，其中長三角地區集中了國內超過三分之一數量的細胞治療技術開發主體。部分企業的研發水平與國外基本保持同步，復星凱特公司成功通過技術轉移建立了細胞治療產品制備的全套GMP生產線；南京傳奇公司披露的BCMA CAR-T療法信息顯示，其LCARB38M無論在臨床療效還是安全性方面都優于國外Bluebird Bio、諾華公司的同類產品；合肥的博吉生安科公司公布的資料稱，其CAR-T產品在CRS致死、神經毒性、制備失敗率等風險值上優于諾華、凱特制藥、Juno公司同靶點產品；上海英普樂孚公司聯合國內外研發機構和臨床機構，對免疫細胞產品制造和服務模式進行了積極探索。

●政策支持逐步明晰，迎來產業發展良機

在《“健康中國2030”規劃綱要》國家戰略和業界呼聲的共同推動下，2017年11月，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，細胞治療產品的申報、審批路徑正在走向清晰，我國的細胞治療終于邁入臨床的大門。2017年底，CFDA受理并開始評審多家企業的CAR-T細胞治療臨床申請，南京傳奇公司獲得第一張臨床批件之后，其他企業的臨床申請也在陸續受理中。在此背景下，國家知識產權局隨后發布了2018年《知識產權重點支持產業目錄》，明確將細胞治療列入其中。隨著下一步申報細則和相關法規的加速落地，國內細胞治療產業即將迎來前所未有的發展機遇。

（來源：《面向2025年大規模、低成本、可復制、高質量細胞制造技術路線圖》，美國國家細胞制造協會發布）

細胞治療進一步發展面臨的三大瓶頸

從技術水平和產業化進程來看，中國細胞治療處于全球第二的水平（美國第一，產業發展代表性城市包括費城、紐約、波士頓等）。然而，我國在產業鏈、創新鏈、服務鏈上還存在幾個方面的突出問題。

一是產業鏈存在明顯薄弱環節。首先，產業鏈上游試劑和儀器缺乏國內供給保障。美國細胞治療技術優勢轉化為產業優勢的關鍵在于獲得了充分的產業鏈上下游配套支持。賽默飛世爾（Thermo Fisher）、 貝 克曼（Beckman）、GE醫 療（GE Healthcare）等廠商幾乎實現了產業鏈上游設備和試劑的全覆蓋。相比之下，我國在干細胞和免疫細胞治療中所需的流式細胞儀、血細胞分離機和分析儀、無血清培養基、液氮罐等方面缺乏有競爭力的產品，仍然主要依賴于進口。其次，產業鏈中游的細胞存儲庫建設存在不足。規范的細胞存儲庫能為細胞治療產業發展提供有力支撐。全球最大的細胞存儲庫——紐約血液中心憑借規范和豐富的資源優勢，使紐約市在整個細胞治療產業的基礎和核心作用得以凸顯。而我國細胞存儲庫規模層次不一，存儲質量和配置利用方面與國外細胞庫相比也還有較大差距。

二是創新鏈的源頭創新能力不足。美國細胞治療領先全球最重要的因素是其在生物制藥領域雄厚的科研基礎。位于費城的賓夕法尼亞大學擁有世界頂級的細胞生產與轉化醫學研究平臺，也是細胞治療領域最權威的技術源頭，諾華等一大批細胞治療公司的核心技術均來源于此，并且造就了卡爾·朱恩（Carl June）教授團隊等一批明星研發團隊。相比之下，國內雖緊隨國際趨勢，在血液系統腫瘤（包括白血病、淋巴瘤）和實體瘤等方面開展了大量的基礎和臨床研究，但缺乏具有全球影響力的原創技術和研究團隊。

三是服務鏈尚未形成集聚溢出效應。創新集聚區的濃度溢出依賴于良好的創新生態環境。美國波士頓地區細胞治療產業在要素集聚方面最具典型意義。一方面，該地區擁有紀念斯隆-凱特琳癌癥中心等全美頂級的醫療機構，同時是全球最具活力的生物產業集聚區，高濃度的要素集聚和有效的創新協同網絡促使該地區創新成果得到高效轉化。相比之下，我國細胞治療創新主體雖然在空間分布上形成了一定的集聚，但創新主體之間以及這些主體與本地頂級醫療機構和其他要素之間合作共贏的紐帶關系還未充分建立，創新濃度和要素集聚的溢出效應并未充分顯現。另一方面，美國政府在產業發展關鍵節點積極介入，為技術創新和產業發展提供了豐富的資金、政策支持和中介服務，細胞治療的技術創新成果獲得了大量的資金支持并實現了及時的臨床轉化。而在我國，新興的細胞治療產業尚缺少充足的資金支持，例如凱特制藥公司2017年獲得的融資達到129億美元，而國內細胞治療企業2017年獲得的最大融資額均未上億元。

建議加強重點區域的產業布局，發揮北京、上海、廣州等核心城市功能，引導區域內具有較高臨床水平的醫療機構、研發機構和先進企業，通過項目合作研發、實驗室共建等方式，共同開展細胞治療技術研發和產業化項目攻關，打造細胞治療產業創新發展核心區。

有關對策建議

細胞治療是我國生命健康領域有望快速占領科技制高點的領域之一，也是新科技革命和產業變革中新技術、新業態和新模式的典型代表，順應了個體化、精準化醫療大趨勢和發展目標。建議把握發展機遇，加快戰略布局，以細胞治療產業創新為契機，打造現代生命健康產業發展模式。

一是研究制定國家層面細胞治療創新與產業發展行動計劃。在《“健康中國2030”規劃綱要》《關于全面推進衛生與健康科技創新的指導意見》和《國家生物技術發展戰略綱要》（制定中）的基礎上，進一步研究制定聚焦發展細胞治療的行動計劃，確定我國細胞治療發展的目標和重點任務，形成從近、中、遠期系統化的創新與產業化推進對策。建議加強重點區域的產業布局，發揮北京、上海、廣州等核心城市的功能，引導區域內具有較高臨床水平的醫療機構、研發機構和先進企業，通過項目合作研發、實驗室共建等方式，共同開展細胞治療技術研發和產業化項目攻關，打造細胞治療產業創新發展核心區。

二是加快創新資源平臺建設和關鍵技術攻關布局。依托重點企業和院所，建設集細胞療法新技術開發、細胞治療生產工藝研發、細胞療法cGMP生產、細胞庫構建等于一體的國家級細胞治療技術開發與制備平臺。依托重點醫療機構，打造集基礎研究、制備檢驗、臨床前試驗、臨床研究于一體的國家級細胞治療研發平臺。以技術先發優勢和臨床轉化優勢為突破口，對干細胞治療心血管疾病、糖尿病、神經系統疾病，免疫細胞治療實體瘤，新型腫瘤疫苗等關鍵技術進行重點攻關布局，加速占領產業科技制高點。加強原料穩定性控制、自動化分離純化、細胞實時評估監測、替代保存、運輸等關鍵技術的研發，保證國內產品質量和穩定性達到國際領先水平。加大對產業鏈上游必需的設備、試劑、耗材等的研發支持強度。

三是加強政策引導和風險管控，制定出臺輔助性鼓勵支持政策。目前，全球范圍內都暫未形成細胞治療產品大規模產業化的成熟模式。建議開展區域細胞存儲中心和細胞制備中心建設試點，探索標準化、模塊化的生產方式；鼓勵醫療機構在可控的范圍內做一些探索性的臨床研究和成果轉化，建議允許醫療機構聯合企業共同探索細胞治療產品的“院內生產”模式，打破生產機構與醫療機構在研發、制造與臨床上的機制壁壘，逐步構建、形成以細胞治療為起點的個體化醫療新模式。通過政府資金引導調動各類社會資本，為關鍵技術和產品的臨床轉化提供多元化、持續性的投入。另一方面，保持對風險因素的及時管控。加強內源性因素（由細胞生物學特性決定，包括細胞來源、分化狀態、擴增能力、生存時間和細胞因子分泌等）及不良反應（如“細胞因子風暴”、神經系統毒性）的機理研究和數據積累，建立有效的患者篩選手段和臨床應對手段，同時最大程度降低外源性風險（如原料、設備，以及制備和運輸過程中潛在的各類風險）。