馬來酸桂哌齊特聯(lián)合丹參川芎嗪治療突發(fā)性耳聾療效及對血清ET、sVCAM-1水平和免疫功能的影響

朱正堯，孫 祥

(1. 江蘇省張家港市第三人民醫(yī)院，江蘇 張家港 215611；2. 蘇州眼耳鼻喉科醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006)

突發(fā)性耳聾是耳科常見疾病，若治療不及時(shí)極易導(dǎo)致永久性的聽力喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前突發(fā)性耳聾的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為與病毒感染及急性血管阻塞有關(guān)[1]，病毒可作用于血管內(nèi)皮，引起內(nèi)皮素(ET)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)異常表達(dá)，進(jìn)而影響內(nèi)耳循環(huán)，導(dǎo)致聽覺損傷；而急性血管阻塞可導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，產(chǎn)生的免疫復(fù)合物等也可造成內(nèi)耳循環(huán)障礙，損害聽覺功能。因此，ET、sVCAM-1及免疫功能異常與機(jī)體內(nèi)耳循環(huán)障礙有著密切聯(lián)系。以往針對該病常用糖皮質(zhì)激素、高壓氧、維生素、能量合劑等治療，但效果欠佳。近年來研究發(fā)現(xiàn)，馬來酸桂哌齊特、丹參川芎嗪均可治療突發(fā)性耳聾[2-3]，但二者作用機(jī)制不一致。馬來酸桂哌齊特可阻滯內(nèi)耳循環(huán)中鈣離子通道，增加內(nèi)源性腺苷的分泌，改善內(nèi)耳循環(huán)[4]，但針對患者內(nèi)耳循環(huán)中血液黏滯、炎癥反應(yīng)異常等療效有限，而丹參川芎嗪可有效改善血液黏滯、微循環(huán)以及增加通過內(nèi)耳的血流量[5]，因此筆者觀察了馬來酸桂哌齊特聯(lián)合丹參川芎嗪治療突發(fā)性耳聾的療效及對血清中ET、sVCAM-1及免疫功能的影響，旨在為突發(fā)性耳聾的治療提供更多的參考依據(jù)。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2010年1月—2017年8月于張家港市第三人民醫(yī)院就診的突發(fā)性耳聾患者110例，患者均符合《突發(fā)性聾診斷和治療指南(2015)》[6]中突發(fā)性耳聾診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組前未接受過其他治療；所有患者均簽署知情同意書，自愿參與研究，且本研究取得醫(yī)院倫理委員會許可。排除對馬來酸桂哌奇特及丹參川芎嗪過敏者，有嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙者，有嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)疾病者，有酗酒史者，合并惡性腫瘤者，耳蝸神經(jīng)及中耳病變者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組：觀察組55例，男29例，女26例；年齡35～61(48.63±5.51)歲；聽力損傷程度：中度(41～70 dB)29例，重度(71～90 dB)23例，極重度(≥91 dB)3例；耳聾類型：平坦型27例，高頻型20例，全聾型8例。對照組55例，男27例，女28例；年齡36～60(48.42±5.78)歲；聽力損傷程度：中度(41～70 dB)28例，重度(71～90 dB)21例，極重度(≥91 dB)6例；耳聾類型：平坦型27例，高頻型23例，全聾型5例。2組患者性別、年齡、聽力損傷程度、耳聾類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 入組后，所有患者均給予三磷酸腺苷40 mg/d靜滴；甲鈷胺片(杭州康恩貝制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060921)1片/次，3次/d口服；地塞米松磷酸鈉注射液滴注，首次10 mg/d，3 d后改為5 mg/d，6 d后改為3 mg/d；巴曲酶注射液(東菱迪芙，北京托畢西藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030295)首次10 BU加入生理鹽水100 mL中靜滴，維持量可視患者情況酌情給予，一般為5 BU，隔日1次；酌情給予低分子右旋糖酐250～500 mL/d靜滴。在此基礎(chǔ)上，對照組給予馬來酸桂哌齊特注射液(克林澳，北京四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020125)320 mg加入生理鹽水500 mL中靜滴，1次/d；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予丹參川芎嗪注射液(貴州拜特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H52020959)10 mL加入生理鹽水250 mL中靜滴，1次/d。2組療程均為2周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 根據(jù)臨床癥狀及聽力情況，結(jié)合文獻(xiàn)[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：患者頭暈、耳鳴等癥狀徹底消失，聽力恢復(fù)正常；顯效：患者頭暈及耳鳴癥狀明顯減輕，聽力提高至少30 dB；有效：患者頭暈及耳鳴癥狀部分減輕，聽力提高>15 dB但<30 dB；無效：患者頭暈及耳鳴癥狀無緩解甚至惡化，聽力提高≤15 dB。痊愈+顯效+有效為總有效。聽力測試使用丹麥MADSEN聽力系統(tǒng)測試。

1.3.2血清ET、sVCAM及免疫功能水平 分別于治療前后抽取2組患者空腹外周靜脈血，一部分離心后取上清液保存于-4 ℃冰箱內(nèi)，使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清sVCAM-1水平，采用放射免疫法測定血清ET水平。一部分經(jīng)過抗凝處理后得到細(xì)胞液，進(jìn)行離心后取上清液保存在-4 ℃冰箱內(nèi)，使用流式細(xì)胞儀檢測血清外周血淋巴T細(xì)胞亞群中CD4+及CD3+水平，采用免疫散射比濁法測定血清IgM及IgG水平。

1.3.3不良反應(yīng) 觀察記錄2組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 觀察組的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后血清ET及sVCAM水平比較 治療前，2組血清ET及sVCAM水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組血清ET及sVCAM水平均顯著下降(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.32組治療前后血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平比較 治療前，2組血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后血清ET及sVCAM水平比較

表3 2組治療前后血清CD3+、CD4+、IgG及IgM水平比較

組別nIgG/(g/L)治療前治療后tPIgM/(g/L)治療前治療后tP觀察組5512.39±0.8317.64±1.7819.8240.0001.67±0.172.04±0.1113.5520.000對照組5512.34±1.0214.03±1.018.7310.0001.65±0.191.89±0.186.8010.000t0.28213.0820.5825.273P0.7780.0000.5620.000

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

突發(fā)性耳聾屬于急性起病的神經(jīng)性感音性聽力損害，患者聽力喪失的程度與其內(nèi)耳血流量、血流速度及血管橫截面積有關(guān)[7]。位于耳蝸內(nèi)的聽毛細(xì)胞對缺氧耐受能力差，故循環(huán)二氧化碳分壓及系統(tǒng)血壓的下降都可降低耳蝸內(nèi)淋巴管的張力，減少對耳蝸內(nèi)的供氧。因此，理論上應(yīng)用提高內(nèi)耳供氧量及改善微循環(huán)功能的藥物可改善患者聽力[8]。

馬來酸桂哌齊特為哌嗪類鈣離子通道阻滯劑，可抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，松弛血管，有效增加外周血管血流量，降低內(nèi)耳細(xì)胞耗氧量，改善細(xì)胞的缺氧缺血；還可抑制磷酸二酯酶(cAMP)途徑，為組織供能[9]。丹參川芎嗪是一種中成藥注射液，主要成分為鹽酸川芎嗪、丹參，輔料為甘油、注射用水，其能夠有效清除氧自由基，抗血小板聚集，降低血液的黏稠度，加快血流量，增加供血量；還可激活單核巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)非特異性免疫的發(fā)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞將抗原呈遞給B細(xì)胞及T細(xì)胞，調(diào)控機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)[10]。故馬來酸桂哌齊特聯(lián)合丹參川芎嗪應(yīng)用可相輔相成，改善內(nèi)耳微循環(huán)，增加內(nèi)耳的聽力。本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率明顯高于對照組，且2組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，說明馬來酸桂哌齊特聯(lián)合丹參川芎嗪治療突發(fā)性耳聾療效更好，且安全。

黏附分子主要存在于各種白細(xì)胞表明及血管內(nèi)皮細(xì)胞，是一種可介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞間基質(zhì)結(jié)合的膜蛋白分子[11]。sVCAM-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的黏附分子，主要介導(dǎo)細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞的分化及生長、血栓形成、炎癥等重要的病理生理過程[12]。病毒及細(xì)菌入侵機(jī)體，引起異常免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)耳微循環(huán)障礙，血管張力增加，導(dǎo)致分泌大量sVCAM、ET等具有較強(qiáng)生物學(xué)活性的因子，而黏附分子輔助炎癥因子到達(dá)血管內(nèi)的炎癥部位，加速血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，引起耳蝸不可逆損傷[13]。張莉等[14]研究發(fā)現(xiàn)，突發(fā)性耳聾患者ET明顯升高，經(jīng)過有效治療后，患者的ET水平較治療前明顯下降，且耳聾程度與ET含量呈正比。湯劍芳等[15]研究顯示，巴曲酶聯(lián)合銀杏達(dá)莫注射液治療可顯著改變突發(fā)性耳聾患者的內(nèi)耳循環(huán)，進(jìn)而降低患者血清ET及sVCAM-1水平。本研究結(jié)果顯示，治療后2組ET及sVCAM均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組。進(jìn)一步證實(shí)血清ET及sVCAM與突發(fā)性耳聾的發(fā)生和進(jìn)展密切關(guān)聯(lián)，可通過檢測兩者水平評估疾病進(jìn)展情況或治療效果，且馬來酸桂哌奇特聯(lián)合丹參川芎嗪可明顯改善內(nèi)耳微循環(huán)，減輕內(nèi)耳炎癥反應(yīng)。

病毒感染是突發(fā)性耳聾的可能發(fā)病機(jī)制之一，病毒感染可刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物。內(nèi)耳膜迷路具有免疫調(diào)節(jié)、免疫防御及免疫應(yīng)答的能力，當(dāng)機(jī)體被病毒侵襲時(shí)，激發(fā)內(nèi)耳的免疫反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體分泌免疫因子攻擊病原體[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組血清CD4+、CD3+、IgG及IgM水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，說明馬來酸桂哌齊特聯(lián)合丹參川芎嗪可有效提高機(jī)體的免疫功能。

綜上所述，馬來酸桂哌齊特聯(lián)合丹參川芎嗪治療突發(fā)性耳聾療效更顯著，可明顯減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，改善機(jī)體免疫功能以及內(nèi)耳微循環(huán)，值得臨床推廣應(yīng)用。