益腎健脾通絡(luò)湯對(duì)特發(fā)性膜性腎病患者尿蛋白及凝血功能的影響

李大勇,鄭登勇,唐 娟，徐小姍,韋永光，謝鳴部

(1. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市醫(yī)院,福建 寧德 352100;2. 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院,福建 福州 350003)

膜性腎病是導(dǎo)致成人腎病綜合征的常見(jiàn)病因之一，臨床以腎小球毛細(xì)血管襻上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積為主要病理學(xué)改變。60%～80%的膜性腎病患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，其余的膜性腎病患者無(wú)癥狀或表現(xiàn)為非腎病范圍內(nèi)的蛋白尿[1]。膜性腎病根據(jù)發(fā)病原因不同分為特發(fā)性膜性腎病、家族性膜性腎病和繼發(fā)性膜性腎病，其中特發(fā)性膜性腎病屬于原發(fā)性腎小球病變的類型之一，其病程較長(zhǎng)，患者臨床主要表現(xiàn)為水腫和大量蛋白尿，25%～35%的患者因病情反復(fù)發(fā)作會(huì)在10年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病，給患者家庭及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[2]。特發(fā)性膜性腎病治療主要包括免疫抑制治療和非免疫抑制治療2種，2012年改善全球腎臟病預(yù)后(KDIGO)指南[3]中指出糖皮質(zhì)激素加烷化劑為免疫抑制治療的首選藥物，但免疫抑制劑和激素類藥物給患者帶來(lái)的毒副作用不容輕視，且單靠西藥治療療效并不理想。中醫(yī)對(duì)特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制有著獨(dú)特的認(rèn)識(shí)以及無(wú)法替代的治療優(yōu)勢(shì)，筆者結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，并請(qǐng)教多名腎病中醫(yī)專家，總結(jié)出脾腎虧虛、腎絡(luò)瘀阻為特發(fā)性膜性腎病發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)。2015年1月—2017年8月筆者采用益腎健脾通絡(luò)湯治療脾腎兩虛血瘀型特發(fā)性膜性腎病患者42例，擬通過(guò)觀察患者治療前后24 h尿蛋白定量(24 hUTP)、血清白蛋白(ALB)、凝血功能及腎功能指標(biāo)的變化，探討中醫(yī)藥治療本病的臨床療效和作用機(jī)制。

1 臨床資料

1.2治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)治療：①低脂低鹽低蛋白飲食，適度運(yùn)動(dòng)，調(diào)暢情志，預(yù)防感冒。②水腫經(jīng)低鹽低水飲食管理仍未緩解者，口服呋塞米片(上海朝暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021074，規(guī)格：20 mg)，20 mg/次，1～3次/d。③合并高血壓者，口服纈沙坦膠囊(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000622，規(guī)格：80 mg)，80 mg/次，1～2次/d。④血脂升高者，口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg)，20 mg/次，1次/d。⑤抗凝治療：口服雙嘧達(dá)莫片(河南省安陽(yáng)市第一制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H41023046，規(guī)格：25 mg)，50 mg/次，3次/d。⑥根據(jù)KDIGO指南建議，口服醋酸潑尼松片(蘇州弘森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020365，規(guī)格：5 mg)，起始劑量0.8～1 mg/(kg·d)，最大劑量≤60 mg/d，服用8周后規(guī)律性遞減，每周減5 mg，減至30 mg后每2周減5 mg，減至20 mg后每4周減5 mg，直至減至10 mg，維持劑量。⑦靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞制醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H32020857，規(guī)格：200 mg)，500 mg/m2加入生理鹽水500 mL中靜脈滴注，每1個(gè)月1次，持續(xù)6個(gè)月后調(diào)整為每3個(gè)月1次，環(huán)磷酰胺累計(jì)治療總劑量6～8 g，若患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)減半劑量，并針對(duì)不良反應(yīng)給予相應(yīng)治療，待不良反應(yīng)消失后恢復(fù)原始劑量；若不良反應(yīng)未改善則停止用藥，待患者恢復(fù)正常后，重新評(píng)估治療方案。 觀察組西醫(yī)治療同對(duì)照組，在此基礎(chǔ)上給予益腎健脾通絡(luò)湯口服，藥物組成：黃芪30 g，熟地黃、山萸肉、茯苓、炒白術(shù)、當(dāng)歸、地龍、丹參各15 g，川芎12 g，桂枝10 g，甘草3 g。水腫嚴(yán)重者加澤瀉、豬苓、大腹皮各12 g；腰膝酸痛者加狗脊、杜仲、川斷各10 g；舌苔厚膩者加白豆蔻、砂仁、藿香各10 g；服用激素藥物出現(xiàn)水牛背、滿月臉、舌苔黃膩、口腔黏膩等癥狀者加牡丹皮、赤芍各12 g。將上藥加入400 mL冷水中浸泡30 min，武火煎煮沸騰后，轉(zhuǎn)為文火煎煮30 min，收汁200 mL，早晚飯前30 min服用，每日1劑，以3個(gè)月為1個(gè)療程。2組均治療3個(gè)月后評(píng)估臨床療效。

1.3觀察指標(biāo) ①24 hUTP水平：取患者治療前后尿液，經(jīng)相應(yīng)處理后，使用比色法檢測(cè)24 hUTP水平。② 血清ALB水平：采集患者治療前后血液，使用日立7600P全自動(dòng)生化分析儀，采用比色法檢測(cè)ALB水平。③ 凝血功能：采集患者治療前后血液，檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、血小板計(jì)數(shù)(Plt)。④腎功能指標(biāo)：使用日立7600P全自動(dòng)生化分析儀于治療前后采用比色法檢測(cè)患者血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)水平。 ⑤ 臨床療效：參照《腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要》[7]擬定的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解：治療后，患者連續(xù)3次尿蛋白定性呈陰性，24 h UTP低于0.2 g/24 h，血清ALB基本恢復(fù)至正常水平，腎功能恢復(fù)正常，臨床癥狀完全消失；顯著緩解：治療后，患者24 h UTP低于1.0 g/24 h，血清ALB水平顯著升高，腎功能指標(biāo)基本或恢復(fù)正常，臨床癥狀大部分消失；部分緩解：治療后，患者尿蛋白量顯著降低，24 h UTP低于3.0 g/24 h，血清ALB水平有升高，腎功能指標(biāo)得到一定緩解；無(wú)效：治療后，患者24 h UTP、血清ALB水平以及腎功能未得到任何改善，臨床癥狀未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。⑥安全性：對(duì)患者治療期間肝功能以及大便隱血情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后24 h UTP和ALB水平比較 與治療前比較，治療后2組24 h UTP水平均顯著降低(P均<0.05)，ALB水平均顯著升高(P均<0.05)，且治療后觀察組24 h UTP和ALB水平改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后24hUTP水平和ALB水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后凝血功能比較 與治療前比較，治療后2組PT、TT均顯著延長(zhǎng)(P均<0.05)，Plt均顯著降低(P均<0.05)，且治療后觀察組PT、TT均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組而Plt顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組治療前后腎功能指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后2組SCr、BUN水平均顯著降低(P均<0.05)，且治療后觀察組SCr、BUN水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組治療前后凝血功能比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較

注：① 與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.52組安全性比較 2組治療期間大便隱血均為陰性，肝功能未見(jiàn)異常。

表4 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

特發(fā)性膜性腎病是誘發(fā)原發(fā)性腎病綜合征的最常見(jiàn)病因，也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的最主要病因[8]。本病起病較為隱匿，部分患者無(wú)明顯誘因，患者易出現(xiàn)并發(fā)感染以及血栓栓塞等。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)表明，75%～85%的特發(fā)性膜性腎病患者伴有腎病程度的蛋白尿，即患者24 hUTP高于3.5 g/24 h[9]。因此，如何降低蛋白尿、延緩患者腎功能損傷已成為臨床治療特發(fā)性膜性腎病的關(guān)鍵。特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前臨床普遍認(rèn)為特發(fā)性膜性腎病發(fā)病主要是因?yàn)槊庖咔虻鞍譍與腎小球足細(xì)胞基底膜抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜上皮細(xì)胞下，導(dǎo)致腎小球基底膜彌漫性增厚，足細(xì)胞損傷脫落，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障破壞，從而引起蛋白尿[10]。另外，特發(fā)性膜性腎病患者體內(nèi)凝血功能紊亂，患者體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，患者極易出現(xiàn)血栓并發(fā)癥[11]。Li等[12]研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常人和微小病變腎病患者，特發(fā)性膜性腎病患者體內(nèi)高凝狀態(tài)更為明顯，并認(rèn)為糾正凝血功能紊亂對(duì)治療特發(fā)性膜性腎病具有積極的臨床意義。同時(shí)，免疫抑制劑和利尿劑等藥物也會(huì)進(jìn)一步濃縮血液，加重血液高凝，促進(jìn)血栓形成。因此，在特發(fā)性膜性腎病的治療上，臨床同樣強(qiáng)調(diào)抗血栓和抗凝治療。

特發(fā)性膜性腎病歸屬中醫(yī)“虛勞”“水腫”“慢腎風(fēng)”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，脾為后天之本。腎主納氣，藏精，主水，水液之輸化依賴腎之開(kāi)闔、蒸化；脾位于中焦，主升清和運(yùn)化，擔(dān)任布散水精之職。腎失開(kāi)闔，脾虛失攝，則三焦氣化不利，造成水液代謝紊亂，水濕內(nèi)停，日久出現(xiàn)水腫癥狀。腎失封藏，脾失統(tǒng)攝，致使腎不藏精，脾氣下陷，蛋白精微物質(zhì)失守，從而出現(xiàn)蛋白尿。患者脾腎俱虛，易外感濕、寒、風(fēng)、熱等諸邪，加上水濕內(nèi)停，久而釀生痰濕，諸邪堵塞脈絡(luò)，導(dǎo)致血行不利，形成瘀血，瘀、痰、濕、熱相互搏結(jié)，阻于腎絡(luò)。由此可見(jiàn)，脾腎虧虛、腎絡(luò)瘀阻是導(dǎo)致特發(fā)性膜性腎病發(fā)生的關(guān)鍵病機(jī)，治療應(yīng)以益腎健脾、化瘀通絡(luò)為法。本研究所用益腎健脾通絡(luò)方中黃芪益氣固表、消腫利水，為本方之君藥。山萸肉、熟地黃、茯苓、炒白術(shù)、地龍、丹參共為臣藥，其中山萸肉、熟地黃入肝經(jīng)和腎經(jīng)，能滋肝養(yǎng)腎以養(yǎng)先天；茯苓健脾滲濕；白術(shù)益氣健脾、燥濕利水；茯苓與白術(shù)能夠通過(guò)滋補(bǔ)后天以養(yǎng)先天；地龍利尿、通絡(luò)、清熱；丹參養(yǎng)血活血、祛瘀止痛。以上臣藥彰顯益腎健脾之功，同時(shí)還具有通絡(luò)化瘀之效。當(dāng)歸、桂枝、川芎共為佐藥，其中當(dāng)歸和川芎活血養(yǎng)血，能夠增強(qiáng)化瘀補(bǔ)虛之功；桂枝溫陽(yáng)通經(jīng)、發(fā)汗解肌。甘草調(diào)和諸藥為使，且其與桂枝配伍，能彰顯活血益氣、溫經(jīng)通脈之功。全方相互配伍，共奏益腎健脾、化瘀通絡(luò)之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪具有抗衰老、利尿、增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能等作用[13]；熟地黃具有抗衰老、提高免疫力、促進(jìn)造血等作用[14]；茯苓具有較強(qiáng)的利尿作用，作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，而且茯苓還有良好的免疫調(diào)節(jié)作用[15]；白術(shù)含有豐富的揮發(fā)油，具有顯著的利尿功效，還具有降血脂、抗凝血、增強(qiáng)免疫等藥理活性[16]；地龍水提液能夠顯著延長(zhǎng)纖維蛋白血栓和血小板血栓的形成時(shí)間，同時(shí)還具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及提高紅細(xì)胞變形性的活性[17]；川芎-當(dāng)歸藥對(duì)能夠顯著降低大鼠血栓模型的全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、全血還原黏度，并可抑制正常大鼠的血小板黏附率和聚集率[18]；桂枝具有降血壓、抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用[19]。

蛋白尿是引起腎臟損害的重要因素，因而常被臨床用于評(píng)估腎臟疾病的預(yù)后情況；ALB由肝臟細(xì)胞合成，是脊椎動(dòng)物血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，具有對(duì)抗血小板聚集、抑制凝血、運(yùn)輸內(nèi)外源性物質(zhì)的作用[20]。本研究中，觀察組治療后24hUTP水平顯著低于對(duì)照組，ALB水平和總有效率顯著高于對(duì)照組，凝血功能和腎功能指標(biāo)改善情況也明顯優(yōu)于對(duì)照組，且治療期間未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用益腎健脾通絡(luò)湯可明顯改善特發(fā)性膜性腎病患者凝血功能和腎功能，減少蛋白尿，提高血清白蛋白水平，療效確切，且安全。但本研究病例數(shù)少，未進(jìn)行遠(yuǎn)期療效觀察，且作用機(jī)制不明確，有待進(jìn)一步研究探討。