葉酸輔助治療非酒精性脂肪性肝病患者療效及對(duì)血清Hcy水平的影響

王軍艷,陳建婷

(西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院,陜西 西安 710038)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是臨床常見肝病之一，由除酒精外各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過(guò)多所致，可導(dǎo)致乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛等癥狀，隨病程發(fā)展，可導(dǎo)致肝纖維化，嚴(yán)重者可進(jìn)展為終末期肝病。本病經(jīng)對(duì)癥治療可有效緩解臨床癥狀，但仍有部分患者療效欠佳[1]。同型半胱氨酸(Hcy)是一種主要在肝臟合成和代謝的含硫氨基酸，肝臟是其重要調(diào)節(jié)器官。近年來(lái)有研究表明，Hcy在NAFLD發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，調(diào)節(jié)Hcy水平可能有利于提高治療效果[2]。葉酸(FA)是臨床上常用的一種水溶性維生素，具有降低Hcy的作用[3]。本研究在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上給予FA輔助治療NAFLD，探討其療效及對(duì)血清Hcy水平的影響，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年12月—2016年12月我院收治的NAFLD患者100例，均經(jīng)臨床癥狀、病史、血常規(guī)、肝功能、CT或超聲等檢查符合文獻(xiàn)[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡>18歲，無(wú)精神病病史，治療前1個(gè)月內(nèi)無(wú)免疫、糖皮質(zhì)激素、抗感染、保肝、降脂等治療史，患者或其家屬簽署知情同意書；排除有嚴(yán)重肝硬化并發(fā)癥或血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者，妊娠期、哺乳期女性或有惡性腫瘤者，有心、腦、肺等嚴(yán)重疾病者，拒絕或中途退出本次研究者。將患者隨機(jī)分為FA組和常規(guī)組，每組50例。FA組男28例，女22例；年齡28～69(45.66±11.02)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.67～31.48(25.74±4.68)kg/m2；脂肪肝程度：輕度(肝脾CT比值>0.7～1.0)8例，中度(肝脾CT比值0.5～0.7)28例，重度(肝脾CT比值<0.5)12例；病程1～9(4.64±2.15)年。常規(guī)組男31例，女19例；年齡27～70(46.21±11.11)歲；BMI 19.59～31.69(25.81±4.72)kg/m2；脂肪肝程度：輕度9例，中度26例，重度13例；病程1～10(4.68±2.19)年。2組性別、年齡、脂肪肝程度、病程、BMI等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批且通過(guò)。

1.2治療方法 常規(guī)組給予常規(guī)保肝、降脂、飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、不良生活糾正等對(duì)癥治療，如勸導(dǎo)積極運(yùn)動(dòng)鍛煉、戒煙酒、合理飲食、食療養(yǎng)生、鍛煉標(biāo)準(zhǔn)以及疾病的預(yù)防措施等；并給予阿托伐他汀鈣(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258，規(guī)格：10 mg×7片)口服，10 mg/次，1次/d；硫普羅寧(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073793，規(guī)格：0.1 g×12片)口服，200 mg/次，2次/d，持續(xù)3個(gè)月。FA組在此基礎(chǔ)上給予FA(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023302，規(guī)格：0.4 mg×100片)口服，0.8 mg/次，1次/d，持續(xù)3個(gè)月。

1.3觀察項(xiàng)目 ①所有患者分別于治療前及治療結(jié)束后抽取上臂靜脈血9 mL置入無(wú)菌試管中，取3 mL分離血清(3 000 r/min，10 min)后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血漿Hcy、FA水平，試劑盒購(gòu)自上海復(fù)申生物科技有限公司，取3 mL行常規(guī)肝功能檢測(cè)[門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)]，余3 mL行血脂檢測(cè)[三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]；行CT檢查并計(jì)算肝脾CT比值。統(tǒng)計(jì)所有患者治療效果及不良反應(yīng)情況。②比較2組臨床療效。與治療前比較，肝功能、血脂指標(biāo)改善程度>80%，癥狀和體征基本消失，脂肪肝特征消失為基本治愈；肝功能、血脂指標(biāo)改善程度在50%～79%，癥狀和體征明顯緩解，脂肪肝下降2級(jí)但仍存在特征為顯效；肝功能、血脂指標(biāo)改善程度在30%～49%，癥狀和體征緩解，脂肪肝下降1級(jí)為有效；上述指標(biāo)無(wú)明顯變化或病情惡化為無(wú)效。治療顯效率=(基本治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。③統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生情況包括惡心、發(fā)熱、頭暈、腹部不適等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，比較采用2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后血清Hcy、FA水平比較 治療前血清Hcy、FA水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組血清FA水平均明顯升高(P均<0.05),且FA組明顯高于常規(guī)組(P<0.05)；2組血清Hcy水平均明顯降低(P均<0.05),且FA組明顯低于常規(guī)組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血清Hcy、FA水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與常規(guī)組比較，P<0.05。

2.22組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較 治療前2組TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組TG、TC、LDL-C水平均明顯降低(P均<0.05),且FA組明顯低于常規(guī)組(P均<0.05)；2組HDL-C水平均明顯升高(P均<0.05),且FA組明顯高于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

2.32組治療前后AST、ALT水平及肝脾CT比值比較 治療前2組AST、ALT水平及肝脾CT比值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組AST、ALT水平均明顯降低(P均<0.05),且FA組明顯低于常規(guī)組(P均<0.05)；2組肝脾CT比值均明顯升高(P均<0.05),且FA組明顯高于常規(guī)組(P<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與常規(guī)組比較，P<0.05。

表3 2組AST、ALT水平及肝脾CT比值比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與常規(guī)組比較，P<0.05。

2.42組療效比較 FA組治療顯效率明顯高于常規(guī)組(P<0.05)。見表4。

2.52組不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討 論

NAFLD是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪堆積為主要特征的病理綜合征，主要與營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩所致體質(zhì)量增長(zhǎng)過(guò)快和體質(zhì)量過(guò)重及糖尿病、高血脂癥等代謝綜合征有關(guān)，隨病情進(jìn)展可導(dǎo)致肝硬化，甚至肝癌的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的身體健康[5]。目前，NAFLD常用的治療方法為飲食、生活方式、保肝、降脂等對(duì)癥治療，可有效控制患者的病情。硫普羅寧是一種與青霉胺性質(zhì)相似的含巰基藥物，其巰基具有與自由基結(jié)合、抑制TG蓄積等作用，有利于保護(hù)肝功能；阿托伐他汀則是臨床上常用的降脂藥物，可競(jìng)爭(zhēng)膽固醇生物合成限速酶而降低機(jī)體血脂水平，有利于降低脂肪在肝臟內(nèi)的沉積；但仍有部分患者未能有效改善肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪的貯積和變性，從而導(dǎo)致療效欠佳[6-8]。

表4 2組療效比較

注：①與常規(guī)組比較，P<0.05。

表5 2組不良反應(yīng)比較

Hcy是一種甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中的重要中間產(chǎn)物，主要在肝臟合成和分解，具有直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、增強(qiáng)血小板功能、促進(jìn)血栓和膽固醇形成等作用，也是多種代謝或功能性疾病重要、獨(dú)立的危險(xiǎn)因子[9]。近年來(lái)有研究表明，Hcy可直接造成肝血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使肝內(nèi)血液凝血和纖溶功能紊亂，從而導(dǎo)致肝功能損害[10-11]。也有研究顯示，Hcy可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)激活固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白-1 c(SREBP-1 c)，可有效增強(qiáng)膽固醇合成酶系的相關(guān)蛋白基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞脂質(zhì)的合成和攝取，導(dǎo)致過(guò)多的脂肪在肝臟沉積，從而引起脂肪肝[12-13]。上述研究提示，Hcy與NAFLD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，改善患者體內(nèi)Hcy水平可能有利于緩解肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪貯積的和變性。

FA是一種由蝶啶、對(duì)氨基苯甲酸及谷氨酸的殘基組成的水溶性B族維生素，可經(jīng)二氫葉酸還原酶及維生素B12的作用形成四氫葉酸(THFA)，可作為甲基供體，并能參與體內(nèi)核酸和氨基酸的合成，已逐漸被應(yīng)用于高Hcy血癥治療中，可有效降低患者體內(nèi)Hcy水平[14-15]。對(duì)此，本研究通過(guò)在患者對(duì)癥治療基礎(chǔ)上給予FA輔助治療，發(fā)現(xiàn)FA組治療后血清FA和HDL-C、肝脾CT比值及治療顯效率明顯高于常規(guī)組，F(xiàn)A組治療后血清Hcy和TG、TC、LDL-C、AST、ALT水平明顯低于常規(guī)組，表明該療法可有效改善患者血清Hcy、FA水平，有利于改善患者脂代謝和肝功能及提高患者療效。這可能是由于對(duì)癥治療雖可通過(guò)保肝、降脂等作用有效降低脂肪在肝臟組織中的堆積，并減少肝細(xì)胞的變性，但由于個(gè)體差異、藥物長(zhǎng)期使用引起的依賴性等因素影響[16]，易影響患者的療效，加之肝臟是Hcy的重要調(diào)節(jié)器官，肝功能的下降易引起Hcy的代謝紊亂，使高水平的Hcy易損傷肝血管內(nèi)皮細(xì)胞和促使肝細(xì)胞脂質(zhì)的合成和攝取，進(jìn)而引起肝細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化、脂肪變性[17]，使肝細(xì)胞進(jìn)一步損傷，從而導(dǎo)致療效欠佳。而給予FA輔助治療，可能由于其可有效補(bǔ)充患者體內(nèi)的FA，并在患者體內(nèi)形成THFA，并可作為甲基供體，使Hcy再甲基化重新合成甲硫氨酸[18]，使機(jī)體血漿Hcy水平降低；同時(shí)，隨著機(jī)體內(nèi)Hcy水平下降，可有效降低Hcy對(duì)肝臟的損害作用，尤其是有利于減少Hcy對(duì)肝血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用，并可緩解Hcy對(duì)肝細(xì)胞脂質(zhì)的合成和攝取的促進(jìn)作用，不僅可有效改善Hcy在肝臟內(nèi)的代謝平衡，還可進(jìn)一步改善患者肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪的貯積和變性，從而有效改善患者脂代謝和肝功能，達(dá)到提高患者療效的作用。而本研究中，F(xiàn)A組和常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，表明該療法具有良好的安全性，這可能是由于FA是人體內(nèi)存在的一種B族維生素，且研究遵從FA的用法用量，故無(wú)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，F(xiàn)A輔助治療可有效降低NAFLD患者血清Hcy水平，有利于改善患者脂代謝和肝功能，提高治療效果，且具有良好的安全性。但本研究仍存在一定的局限性，如NAFLD的發(fā)病及Hcy在其發(fā)生發(fā)展中作用機(jī)制復(fù)雜，且此次實(shí)驗(yàn)納入樣本量少，不能完全代表所有病例的實(shí)際情況，但FA輔助治療NAFLD可能是一個(gè)值得研究的熱點(diǎn)。