初診2型糖尿病患者血漿成纖維細(xì)胞生長因子-21與氧化應(yīng)激和脂聯(lián)素的關(guān)系及意義

江芳芳 朱艷 胡玲

(南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西 南昌 330008)

成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)-21主要在肝臟表達(dá)，在骨骼肌、胰腺B細(xì)胞和脂肪組織也有表達(dá)，F(xiàn)GF-21能改善胰島功能，促進(jìn)葡萄糖的吸收，減少脂肪堆積。FGF-21是FGFs家族中沒有促有絲分裂的基因，并且有明顯的組織特異性，可降低臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)〔1〕。FGF-21作為一個(gè)新的糖脂代謝調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)GF-21產(chǎn)在改善代謝的同時(shí)并沒有明顯副作用〔2〕。然而，F(xiàn)GF-21類似物的活性表現(xiàn)在血液循環(huán)中的半衰期短，不適合目前的治療〔3〕。本研究探討初診2型糖尿病患者FGF-21與氧化應(yīng)激指標(biāo)、脂聯(lián)素等指標(biāo)的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1對象 2013年3月至2014年5月在南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院住院部初診且未接受過任何治療措施者(包括飲食、運(yùn)動及藥物治療)的T2DM患者39例(T2DM組)，納入標(biāo)準(zhǔn):①符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn);②初診時(shí)空腹血糖(FPG)≥11 mmol/L,無急慢性感染和糖尿病并發(fā)癥。③排除長期大量飲酒史，1型糖尿病、繼發(fā)糖尿病、妊娠糖尿病、其他自身免疫疾病、甲狀腺功能異常、腎上腺皮質(zhì)功能異常、肢端肥大癥及有嚴(yán)重心肝腎等疾病者。另選擇正常健康人30名(NC組)，均來自門診體檢正常者，經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)證實(shí)無糖尿病及糖耐量異常，并除外高血壓、腫瘤、心肝腎及內(nèi)分泌疾病史。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本的收集 所有受試者隔夜禁食12～14 h后，于次日清晨空腹行OGTT，并抽空腹靜脈血測定膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血漿胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。同時(shí)采集靜脈血4 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，3 500 r/min離心10 min，分離血漿，置于-80℃冰箱以備集中對血漿人FGF-21、還原型谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)的檢測；記錄年齡、身高、體重和血壓,計(jì)算BMI。

1.2.2主要試劑與測定方法 FGF-21采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定(美國RD公司試劑盒)；HbA1c測定采用高壓液相色譜法法(美國Bio-Rad藥盒)；GSH、MDA均采用 ELISA檢測(上海森雄科技試劑盒)。FINS采用化學(xué)發(fā)光法(瑞士羅氏公司試劑盒)，其余指標(biāo)均由7020全自動生化儀測定。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、直線相關(guān)分析及多元線性逐步回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1一般臨床資料和生化資料比較 T2DM組的BMI、HbA1c、LDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR顯著高于NC組(P<0.01，P<0.001)，HDL-C明顯低于NC組(P<0.001)。見表1。

表1 兩組基本臨床特征和代謝指標(biāo)比較

2.2組間血漿FGF-21與脂聯(lián)素、氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較 T2DM組血漿FGF-21、MDA水平顯著高于NC組(P<0.001)；血漿脂聯(lián)素、GSH水平明顯低于NC組(P<0.001)。見表2。

表2 兩組基本臨床特征和代謝指標(biāo)比較

2.3血漿FGF-21與臨床指標(biāo)、脂聯(lián)素、氧化應(yīng)激指標(biāo)的相關(guān)性 單因素相關(guān)分析顯示，血漿FGF-21與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)(r=-0.541，P<0.001)；與MDA、HOMA-IR、HbA1c均呈顯著正相關(guān)(r=0.383、0.413、0.334，P均<0.05)。進(jìn)一步以FGF-21為因變量，以性別、年齡、BMI、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、TG、HDL、LDL、MDA、GSH、脂聯(lián)素為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素、HOMA-IR是FGF-21獨(dú)立相關(guān)因素(r=0.513、r=0.286，P均<0.05)，回歸方程為：YFGF-21=2.80-1.47X脂聯(lián)素+0.462XHOMA-IR。

3 討 論

2型糖尿病患者FGF21能可逆結(jié)合肝素/硫酸肝素，起著內(nèi)分泌激素的作用，但不調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化〔4〕。其首次代謝調(diào)節(jié)作用報(bào)道于2005年，在鼠3T3L1脂肪細(xì)胞和人前脂肪細(xì)胞中， FGF-21通過提高GLUT-1表達(dá)刺激葡萄糖攝取〔5〕。在糖尿病獼猴中，F(xiàn)GF-21可誘導(dǎo)FPG、胰島素和TG水平下降，重要的是，在這種靈長類動物模型或嚙齒類動物模型中，F(xiàn)GF-21不引起低血糖〔2〕。Bobbert等〔6〕對440名高加索人平均隨訪5年的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病初期血清FGF-21會出現(xiàn)保護(hù)代償性增高，可作為代謝綜合征和T2DM的獨(dú)立預(yù)測因子。

本研究提示FGF-21可能在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。這與既往眾多研究〔7〕結(jié)果一致。

關(guān)于FGF-21的作用機(jī)制目前尚不明確。本研究相關(guān)分析結(jié)果提示，F(xiàn)GF-21水平可能與血糖水平、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗(IR)有關(guān)。但校正BMI、FPG、FINS、TC、TG、HDL、LDL、脂聯(lián)素后，MDA與HbA1c與FGF-21的相關(guān)性消失，這提示FGF-21的水平可能與MDA、HbA1c的關(guān)系不大，也可能與本試驗(yàn)樣本量較小有關(guān)。因此，這還有待于更深入研究證實(shí)。

IR是2型糖尿病發(fā)病的病理生理機(jī)制，簡單快速的HOMA-IR是反映IR的可信指標(biāo)〔8〕。 對 2 型糖尿病及糖耐量受損患者的研究發(fā)現(xiàn) IR 狀態(tài)下患者體內(nèi) FGF-21 水平較正常對照組是增高的,且 FGF-21水平與 HOMA-IR密切相關(guān)。且有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)FGF-21與脂聯(lián)素關(guān)系密切。而脂聯(lián)素為脂肪細(xì)胞特異性分泌的激素，目前視為具有保護(hù)性的脂肪因子〔9〕。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示通過長效FGF-21對2型糖尿病患者慢性給藥，可顯著升高脂聯(lián)素，而TC和LDL-C明顯減少〔10〕。在ob/ob小鼠和飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠只有存有脂聯(lián)素功能時(shí)，F(xiàn)GF-21才能發(fā)揮降低血糖水平和提高糖尿病胰島素敏感性的作用〔11〕。本研究結(jié)果提示IR是影響機(jī)體FGF-21水平的重要因素。脂肪組織可能為FGF-21的重要作用部位，與新近研究結(jié)果一致〔12〕。本研究結(jié)果提示脂聯(lián)素與FGF-21關(guān)系密切，可能為其下游調(diào)控激素。