香菇多糖抗腫瘤治療臨床應用進展*

張 晶，蘇 暢，賈英杰，李小江

（天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300193）

香菇多糖（LNT）是一種從香菇食用菌中提取純化的β-1，3-葡聚糖，于1968年由日本千原吳郎[1]首次從香菇中提取分離，并證實其抗腫瘤作用。隨后開展了更多關于香菇多糖活性作用的動物實驗和臨床試驗研究，主要研究方向包括抗腫瘤、調節機體免疫功能、抗菌及抗病毒等[2-4]。目前，香菇多糖注射劑在臨床被廣泛應用于肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌等多種腫瘤的輔助治療，與手術、放化療、靶向治療及免疫治療相結合，在提高腫瘤治療的臨床療效及緩解治療相關的不良反應等方面發揮重要作用[5-10]。文章就香菇多糖的抗腫瘤臨床應用進展予以綜述，為進一步的臨床研究提供思路。

1 提高腫瘤治療療效

1.1 肺癌 對于小細胞肺癌（SCLC）患者，化療是其最主要的治療手段。宋倩等[11]將87例Ⅲ、Ⅳ期SCLC患者分為化療聯合香菇多糖組和單純化療組，2個化療周期后評估治療有效率，兩組臨床緩解率分別為 65．85%和 43．48%，差異有統計學意義（P＜0．05），且聯合治療能顯著降低腫瘤標記物水平。何東等[12]將49例廣泛期SCLC患者隨機分為依托泊苷聯合順鉑（EP方案）化療組和EP聯合香菇多糖組，研究者進行了為期3年的遠期臨床觀察，結果顯示聯合治療組的緩解率、總有效率、中位生存時間、1～3年生存率及無進展中位生存時間顯著優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0．05）。

非小細胞肺癌（NSCLC）對化療的敏感性普遍不高，但對于NSCLC患者，特別是晚期NSCLC患者，化療仍具有重要的價值。既往多數研究報道顯示香菇多糖與放化療聯合，不能提高放化療的有效率，但對患者生活質量及患者的免疫功能狀態有改善[13-15]。例如，香菇多糖聯合化療治療中晚期肺癌，可提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[16-17]，改善CD3+T、CD4+T細胞比例和CD4+/CD8+比例等免疫指標，保護患者免疫機能，提高患者卡氏生活質量評分及生存質量[18]。此外，張華[19]觀察140例香菇多糖聯合化療治療中晚期老年NSCLC患者的臨床應用效果，隨訪8個月后觀察近期療效，發現聯合組患者生活質量明顯改善，且化療相關不良反應發生率明顯降低。對于NSCLC腦轉移患者，同步放化療聯合香菇多糖治療與單獨同步放化療治療相比，其臨床有效率未見明顯提高，但治療達到完全緩解率（CR）的比例及1年生存率顯著高于對照組。

1.2 消化道惡性腫瘤 5-氟尿嘧啶（5-Fu）一直是治療胃腸道惡性腫瘤的基礎用藥，目前絕大多數治療胃腸道腫瘤的規范方案中均包含5-Fu或其衍生物。S-1是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西。Ochiai等[20]在晚期胃癌患者中進行了一項隨機對照研究，發現與單獨化療相比，化療聯合香菇多糖組患者的外周血細胞毒性T細胞數量顯著增加。另外一項關于香菇多糖的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，香菇多糖與替加氟聯合治療可延長晚期胃癌患者的生存期。最近，一項包含650例無法切除或復發的晚期胃癌患者的薈萃分析顯示，香菇多糖顯著延長了與替加氟或其他氟嘧啶聯合治療的晚期胃癌患者的總生存期（OS）[21]。

但一項關于香菇多糖與S-1聯合治療消化道腫瘤的研究并未取得上述陽性結果，Shigefumi Yoshino等[22]開展了一項包含310名無法切除或復發胃癌患者的隨機Ⅲ期臨床研究，將患者隨機分為S-1和S-1聯合香菇多糖組，兩組中位OS分別為13.8和9.9個月（P<0.208），總有效率分別為22.3%和18.7%，血液學和非血液學不良事件的發生率無明顯統計學差異，兩組治療期間未觀察到生活質量評分的顯著變化。研究人員利用熒光素標記的香菇多糖標記外周血單核細胞，流式細胞術檢測外周血中香菇多糖結合單核細胞比例，發現在外周血香菇多糖結合單核細胞比例≥2%的患者亞群中，接受超過兩個S-1聯合香菇多糖治療周期的患者存活時間更長。這項研究結果顯示，盡管與S-1組相比，S-1聯合香菇多糖治療晚期胃腸道腫瘤患者OS及生活質量未有改善，但選取合適的生物標志物，例如香菇多糖結合單核細胞，可能會有效預測治療效果。香菇多糖與S-1聯合并未出現與替加氟聯合時的協同抗腫瘤作用，這也提示香菇多糖并不是與所有的化療藥物聯用都能達到協同抗腫瘤作用，其潛在機制仍需進一步探索。

1.3 乳腺惡性腫瘤 乳腺惡性腫瘤的西醫治療手段與腫瘤分期、病理分型及患者一般狀況等多種因素相關，早期患者經評估后可選擇手術、放療、化療、靶向治療及內分泌治療等一種或多種治療手段相結合，但對于不能手術切除或復發轉移的晚期乳腺癌患者，化療仍占據著重要位置。華紅霞等[23]通過研究香菇多糖對老年乳腺癌化療患者T細胞亞群及細胞因子分泌的影響，發現香菇多糖輔助乳腺癌患者化療，能夠顯著提高老年化療病人CD4+T細胞比例及提高體內白介素-2水平，但與腫瘤轉移相關的血管內皮生長因子（VEGF）-A、轉化生長因子（TGF）-β、基質金屬蛋白酶（MMP）-2、基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）-1水平均明顯降低，提示香菇多糖可減輕機體炎癥反應，有效抑制腫瘤血管的生長和調節人體免疫功能狀態。

1.4 惡性漿膜腔積液治療 惡性漿膜腔積液是肺癌、肝癌、乳腺癌、婦科腫瘤等多種晚期惡性腫瘤常見的嚴重并發癥之一。積液引流是常規的對癥治療手段，但引流后常缺乏有效的全身或局部治療手段以控制積液的產生，以控制疾病進展或改善患者生活質量。近年研究發現香菇多糖可與博來霉素、鉑類化療藥物、靶向藥物等聯合控制惡性漿膜腔積液產生[24-27]，漿膜腔內灌注香菇多糖聯合順鉑治療惡性腫瘤合并漿膜腔積液療效確切，總有效率明顯優于對照組，同時可改善患者VEGF水平與肺功能，且惡心嘔吐、骨髓抑制、胸痛等不良反應較輕，提高患者的生活質量，值得進一步進行臨床觀察研究[28-29]。徐雙紅[30]研究證實香菇多糖腹腔灌注對控制晚期肝癌患者腹水生成具有重要作用，可提高癥狀緩解率和卡氏評分值，緩解患者痛苦和提高生活質量。上述研究提示香菇多糖不僅可全身應用發揮抗腫瘤作用，局部漿膜腔灌注亦有確切的控制積液生成的作用。

1.5 其他 香菇多糖不僅在上述疾病中有廣泛的研究，在肝癌、前列腺癌、膀胱癌等多種腫瘤中也有類似研究報道[31-33]，顯示其可在與化療聯合應用中增強化療藥物的敏感性、減輕化療相關不良反應，進而改善腫瘤患者的生活質量[34-37]。

2 降低腫瘤治療相關不良反應，改善患者生存質量

2.1 減輕骨髓抑制 骨髓抑制是化療常見的不良反應，嚴重時可影響化療的進程，延長患者的治療周期，甚至危及患者生命。因此，降低骨髓抑制的發生率及嚴重程度是保障化療進行的重要環節。通過香菇多糖輔助治療，可顯著降低化療所致的紅細胞及血小板降低，而對白細胞數量的影響并不顯著。但對此的研究結論并非完全一致，另有研究報道香菇多糖可預防化療所致的白細胞下降[38-39]，且可改善骨髓造血功能，促進白細胞升高，減輕放化療導致的骨髓抑制[40-41]。上述研究結果的不一致可能與患者的一般情況、聯合應用的化療方案不同相關。

2.2 減輕消化系統癥狀 惡性、嘔吐、腹瀉及便秘等消化系統癥狀是化療后最常見的不良反應，嚴重影響患者的生活質量。Suga等[42]通過實驗研究發現，在S-1胃腸道毒性小鼠模型中給予S-1后，小鼠回腸隱窩中凋亡小體增加；但在S-1治療前或同時應用香菇多糖，可顯著減少回腸隱窩中凋亡小體的數量，同時研究發現回腸中CD11b+TIM-4+巨噬細胞數量顯著增加。應用氯膦酸二鈉脂質體清除體內巨噬細胞后，回腸隱窩中凋亡小體數量相應增加，同時香菇多糖對S-1相關胃腸道毒性的緩解作用減弱，提示香菇多糖減輕S-1胃腸道毒性的作用可能是通過增加回腸中CD11b+TIM-4+巨噬細胞數量，進而增強對回腸隱窩中凋亡小體的吞噬作用實現的。

2.3 減輕化療相關外周神經毒性 手腳麻木等周圍神經毒性是奧沙利鉑等鉑類化療藥物常見的不良反應，具有恢復慢、伴隨遷延時間長等特點，嚴重影響患者的生活質量。據報道香菇多糖聯合FOLFOX4方案輔助治療結直腸癌術后患者、中晚期胃癌患者，聯合治療組手腳麻木等外周神經毒性不良反應發生率及嚴重程度顯著減少[43-44]，提示了其預防化療相關外周神經毒性的作用。

2.4 其他 肝腎功能的損害、黏膜損傷等也是化療常見的不良反應。香菇多糖與FOLFOX4方案聯合進行直腸癌術后輔助化療，顯示其臨床使用安全性良好，且可有效減少化療所致的肝腎功能損害、黏膜損傷等多種不良反應[45]。Chen等[46]通過實驗研究發現，香菇多糖可通過依賴于Nrf2-ARE信號傳導途徑激活的方式，阻止ROS積累，從而減輕順鉑的腎臟毒性。

3 小結

香菇多糖在臨床中用于抗腫瘤的輔助治療，且文獻報道作用廣泛，可與放化療藥物聯合使用，減輕患者治療相關的不良反應，增強抗腫瘤治療療效，改善機體免疫力，同時對控制惡性漿膜腔積液具有重要作用。目前靶向治療、免疫治療等新興手段已廣泛用于治療腫瘤患者，但香菇多糖與其聯合的治療并未見較多報道。因此，有必要開展更多聯合治療相關臨床試驗以評價其治療效果。同時，目前缺乏大樣本多中心的隨機臨床觀察數據以及更高級別的臨床研究，量化評估香菇多糖抗腫瘤臨床治療價值。另外，既往研究證據表明，香菇多糖并非與所有的化療藥物聯合都有協同作用，香菇多糖對不同的腫瘤類型、與不同的治療方案聯合是否有療效差異，以及差異的原因都值得進一步探索研究。隨著研究的不斷深入，香菇多糖在抗腫瘤臨床治療方面將有更廣闊的應用前景，為中西醫結合治療奠定堅實的基礎理論基礎和證據支持。