腦死亡與無反應覺醒綜合征的研究進展

閆怡帆，朱佳杰，沈哲瑩，林椏君，狄海波

(杭州師范大學 醫學院， 浙江 杭州 311121)

隨著急救和重癥醫療技術的發展，顱腦損傷患者的存活率大大提高，部分患者從重度昏迷轉歸為恢復意識、逐漸好轉，部分患者成為意識障礙(disorders of consciousness，DOC)[1]，還有部分患者完全喪失意識，成為腦死亡(brain death)。意識障礙患者中很大一部分患者會長期處于無反應覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)狀態。無反應覺醒綜合征是指患者對其自身和周圍的環境缺乏覺知，但還存在部分覺醒狀態。除了無反應覺醒綜合征患者，意識障礙患者中存在部分覺知的患者稱為最小意識狀態(minimally consciousness state, MCS)患者。通過修訂版昏迷恢復量表(coma recovery scale-revised，CRS-R)和神經影像技術可對意識障礙患者的意識狀態進行鑒別，區分為無反應覺醒綜合征患者和最小意識狀態患者。由于神經細胞特殊的不可再生性，腦死亡是不可逆的。無反應覺醒綜合征和腦死亡是一對容易被混淆的概念，本文綜述兩者的研究進展。

1 判別標準

1.1 腦死亡 1968年，“不可逆昏迷”的概念首次由哈佛醫學院提出，并在隨后的近半個世紀中不斷變化[2]。不同國家和地區對于腦死亡的定義存在一定差異，例如一位腦干活動已缺失，但腦電圖仍顯示大腦皮層電活動的患者，在英國可以被認定為已經死亡[3]，但在美國這類患者被認為仍然存活[4]。直到1995年，美國神經學會(American Academy of Neurology, AAN)發布的腦死亡診斷指南規范了腦死亡的具體指標，該指南認為昏迷或無反應、腦干反射缺失和呼吸暫停為腦死亡的3個特征[5]。但各國在判定腦死亡的實際過程中仍存在諸多差異，主要體現在腦死亡定義(全腦死亡或腦干死亡)、腦死亡判定人員資質和腦死亡判定標準等方面。

呼吸暫停測試是對符合其他臨床標準的腦死亡患者所采用的最終臨床測試。我國呼吸暫停測試需確定患者處于深度昏迷狀態、腦干反射缺失、無自主呼吸，若患者PaCO2>60 mmHg或處于基線以上20 mmHg則顯示患者無呼吸困難既非腦死亡，測試要求由在中國有五年以上臨床經驗的醫生進行操作，并需根據患者的年齡進行重復測試[6-7]。呼吸暫停測試的標準在各國之間存在差異，例如在韓國和緬甸[6]以及14%的歐盟國家[8]中，呼吸暫停測試的PaCO2濃度標準并未被明確規定。除呼吸暫停測試外，我國《腦死亡判定標準與技術規范(成人質控版)》推薦使用三種驗證性試驗來確認腦死亡，包括正中神經短潛伏期體感誘發電位、腦電圖(electroencephalogram, EEG)和經顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)[9]。上述三種測試中的任意兩種測試結果一致才能確診腦死亡，且兩種測試的間隔時間為12 h。在法國，腦死亡的診斷則受法律規范，要求同時使用驗證性試驗(腦電圖或血管造影)[10]診斷腦死亡。在泰國，腦死亡的診斷不需要強制性的驗證性試驗[6]。

目前，國際上仍缺少統一的、具體的腦死亡判定指標，這可能會導致同一病例在不同地區出現不同的診斷結果。各國各地區腦死亡判定標準的統一化是目前研究努力的方向。

1.2 無反應覺醒綜合征 無反應覺醒綜合征是由Laureys等于2010年提出的新概念，取代原有的帶有負面暗示意味的“植物人”稱謂[11]。患者擁有覺醒但缺乏覺知，也存在紊亂的睡眠周期、發熱、部分消化功能及自主呼吸。

目前，臨床上對無反應覺醒綜合征的診斷最常用的是由Giacino等在1991年首次提出后經修訂過的CRS-R量表[12]，該量表從6個維度：視覺、聽覺、運動、口部運動、交流和覺醒綜合評估患者的意識狀態，每一維度中含有多項測試內容，患者的意識狀態在最終得分中體現[13]。因具有良好的準確性和可實施性，目前CRS-R量表被廣泛應用于無反應覺醒綜合征患者的臨床診斷及研究中。但CRS-R量表也受到患者意識狀態復雜性和不穩定性、操作人員準確性及環境等多種因素影響[14]。目前，臨床上用于患者意識狀態診斷的輔助手段還包括PET[15]、fMRI[16]等，這類方法能對意識障礙患者的意識狀態做出更客觀的評判。但因費用昂貴，人工消耗較大等原因，這類輔助方法并未得到普及運用。因此，目前針對意識障礙患者的精確診斷仍是一個科學界探討的熱門話題[17]。

2 鑒別診斷

2.1 行為學差異 臨床上常用的行為學診斷實驗包括呼吸暫停測試和疼痛刺激[5]。因為腦干功能的不可逆性損毀，腦死亡患者的呼吸功能完全喪失；無反應覺醒綜合征患者保留了部分腦干和丘腦的功能，可存在自主呼吸；兩者的呼吸暫停測試結果可表現出明顯差異[18]。無反應覺醒綜合征患者接受疼痛刺激時，會表現睜眼、回撤、呻吟等行為；而腦死亡患者對于最強烈的疼痛刺激，也不會產生反應[5]。值得注意的是，一些無反應覺醒綜合征患者在疼痛刺激中不能產生反射，是因為疼痛的傳導通路被破壞而無法進行有效的表達，并不是因為患者無法感知刺激。針對此類患者，僅憑臨床的行為數據并不能得出科學客觀的結論，需要借助影像或是腦電的技術才能得出正確的診斷[19]。

在其他臨床行為上，只有約三分之一的腦死亡患者會表現出不自主的殘留脊髓反射[18,20]，而無反應覺醒綜合征患者則表現出更豐富的行為特征，如非正常的睡眠周期等[11]。此外，無反應覺醒綜合征患者仍具有恢復的可能性，其狀態會隨著時間變化而發生細微變化，創傷性腦損傷1年以內，非創傷性腦損傷3個月以內的無反應覺醒綜合征患者癥狀改善較好[11]。而腦死亡患者的狀態并不會隨著時間推移出現變化，因此臨床上對無反應覺醒綜合征患者的診斷時間較腦死亡長[11]。

2.2 神經影像學差異 臨床行為的鑒別可對腦死亡患者和無反應覺醒綜合征患者做出初步的判定，但由于無反應覺醒綜合征患者意識狀態的不穩定性、無反應覺醒綜合征患者接收到了外界信息但無法進行表達等情況，利用醫學影像技術能夠獲得更準確的診斷結果，對兩者做出更細致的區分[10,21]。

利用正電子發射斷層掃描(FDG-PET)可以在腦死亡患者中觀察到 “空顱效應”，即除顱骨外，全腦信號缺失，提示整個大腦神經功能的缺失[21-22]；而在無反應覺醒綜合征患者中未出現過全腦功能和血流的消失。無反應覺醒綜合征患者的皮質代謝和血流可以減少為正常值的40%～50%[21]，且存在部分正常的代謝和血流狀態[23-24]。靜息狀態下通過PET掃描可發現保留了部分腦干及其相關結構功能的無反應覺醒綜合征人群[25]，這也解釋了為何其可存在覺醒和自主神經功能。

無反應覺醒綜合征患者和腦死亡患者在影像學中的區別主要體現在兩者腦區功能的保留上，尤其在腦干和丘腦部分[25]。因為地區、經濟水平和設備等原因，影像學判定并未被列為腦死亡診斷的主要方法，目前腦死亡的診斷方法仍以行為學為主，影像學通常作為一種輔助手段[6]。

2.3 腦電差異 腦電圖是一種重要的腦部電生理指標。腦死亡患者的EEG結果均顯示無皮層活動；在很多無反應覺醒綜合征患者中，腦電圖呈現出彌散廣泛的δ或θ波動，有時可觀察到持續性的α波動，這種活動并不是由外界環境引發[26]，而是由大腦自發產生。應用于腦死亡和無反應覺醒綜合征鑒別診斷的EEG主要是誘發電位(evoked potentials，EP)，包括痛覺刺激的體感誘發電位(somatosensory evoked potentials，SEP)和聽覺刺激的腦干聽覺誘發電位(brain auditory evoked potentials，BAEP)，其中SEP成分P14或N18的保留可以提示腦干功能的部分殘留，SEP活動的丟失也可作為腦死亡腦電診斷標準之一[27-28]。采用EEG測試可以提高腦死亡診斷的可靠性[29]。因EEG具有較高的敏感度、特異度、高效性等優勢，諸多國家已將腦電列為判定腦死亡的標準測試之一[30]。在法國，法律要求在4 h的觀察期內對患者進行兩次腦電圖記錄，如兩次記錄均顯示腦電不活躍才能診斷為腦死亡[31]。

3 倫理爭議

無反應覺醒綜合征患者的呼吸不依賴呼吸機，其生命支持需要日常的營養支持以及水分補充，而腦死亡的患者則需要呼吸機維持有效呼吸。雖然根據文獻顯示[11]，非外傷患者在3個月后和創傷性患者12個月后康復的可能性接近于零，但是仍有個別病例顯示出好轉的跡象。是否需要撤除腦死亡以及無反應覺醒綜合征患者的生命支持裝置尚存爭議。繼續腦死亡患者的功能維持被認為是一種醫療資源的浪費。目前，在包括美國在內的西方國家中，撤除腦死亡患者的生命裝置是醫學的常規組成部分。但若沒有家屬要求或患者患病前的囑托，醫生不能擅自將腦死亡以及無反應覺醒綜合征患者的生命裝置撤除，這類患者一樣需要疼痛管理、人文關懷和合理的臨床管理觀察其轉歸。在中國，是否應撤除腦死亡患者的生命支持仍未納入立法[32]，臨床上也缺少根據患者情況進行的醫療實踐，由于宗教信仰以及傳統觀念的原因，大多數患者家屬都不愿意為患者撤除生命裝置。有研究表明[33]，通過醫學技術維持患者呼吸心跳可為家屬保留一線希望，而這種希望有助于維持患者周圍的社會關系。同時在中國，家屬常認為腦死亡患者的思維仍存在，不愿將其思維與身體分離[34]，這樣的觀念讓患者家屬更加難以接受腦死亡患者生命裝置的撤除，也為器官捐贈帶來了難題。

綜上所述，腦死亡患者以及無反應覺醒綜合征患者的差別可以在行為學，影像學等多個方面體現，正確運用診斷測試及輔助手段可對兩者進行有效地區分。但由于患者病情的特殊性，臨床上對于該類患者仍缺乏高效快速準確的診斷方法，各國之間的診斷標準也存在細微差異，這可能是由各個國家之間的發展水平、人民的文化程度等多種因素造成的。如何快速準確地將兩者區分以及統一各國之間的標準仍是亟待解決的一項難題。此外，推進制定腦死亡及無反應覺醒綜合征患者的立法或規則可以幫助現代社會更加充分合理地利用醫療資源，也為器官移植提供捷徑。但基于倫理爭議和文化背景的考慮，此類規則的制定及推行往往需要社會各界的共同努力。