妊娠合并結核的相關研究進展

黃凌佳 楊舒奇 韓杰霞 孫欣 李慧 黃明莉

妊娠合并結核病是指婦女在妊娠期間發生結核病或育齡婦女在結核病未愈時出現妊娠，以及產后3個月內確診為結核病。當結核作為妊娠的合并癥，對孕產婦及胎兒的臨床及預后均有極大影響[1]，2016年Sobhy.S匯總了針對妊娠合并活動性結核孕婦結局的相關研究，提出妊娠期活動性結核病與母體和胎兒的不良結局有關[2]。在20世紀60年代，抗結核藥的使用曾經使新發結核的治愈率達到95%以上[3]，但是20世紀80年代中期以來，結核病在發展中國家卷土重來，據統計，我國妊娠并發肺結核患者占妊娠婦女的2%～7%，國外學者曾統計美國妊娠期女性的靜止期結核患病率為4.2%[4]，Castelo A統計提出有全世界有26%的可以預防的孕期死亡是由結核直接引起的[5]。本文就妊娠合并結核的發病原因、診斷方法、診斷誤區、治療方案等逐一闡述。

一、 妊娠合并結核的發病原因

1.內分泌環境的改變

孕產期自主神經調節失調，體內內分泌及代謝功能紊亂，卵巢激素增加，肺呈充血狀態；甲狀腺功能亢進，代謝率增加，能耗增加；血液中膽固醇增高等，均有利于結核菌在肺內生長、繁殖，為肺結核病發生及惡化奠定了基礎。

2.藥物影響因素

國外有學者發現肺結核的常規治療藥品(利福平)在與避孕藥聯合使用時，可以增加激素類避孕藥的代謝，增加乙炔雌二醇和炔諾酮的血漿清除率[6]，造成后者失效[7]。進一步造成抗結核治療期間意外妊娠的產生，增加了妊娠合并結核的發病率。作者Graham H.Bothamley曾在2016年提出妊娠期免疫功能的變化導致潛伏期結核發展為活動性結核[7]，妊娠期腎上腺皮質激素分泌顯著增多，至分娩時可增加3倍，此期間毛細血管通透性增加，T 淋巴細胞活性降低，使機體內結核菌易于由淋巴系統擴散至血液循環系統，從而引起結核菌播散，導致妊娠期和產褥期合并肺結核患者同時伴有肺外結核。

二、妊娠合并結核的診斷

1.實驗室診斷

肺結核的早期診斷是改善孕產婦和新生兒健康的關鍵[2，8]，目前對結核病的診斷主要依靠臨床特征、細菌學診斷、病理學診斷、影像學診斷、免疫學診斷和分子生物學診斷[9]。國內外針對妊娠合并結核常用的實驗室診斷主要包括：皮膚結核菌素實驗(TST)、結核抗體檢測以及結核T細胞斑點檢測(T-SPOT.TB)，同時也可以進行痰抗酸桿菌涂片或培養[10]，根據臨床癥狀，非常典型患者及X線拍片陽性或可疑陽性者，首選痰涂片及結核菌培養，方便快捷并且低成本。但妊娠期的結核患者的抗酸桿菌染色敏感性較低，建議行3次以上痰檢，避免漏診。而結核菌分離培養敏感性、特異性相對高，建議孕婦行結核菌分離培養實驗。另一種常用的檢測方法TST已經被證明在孕期檢測是安全有效的，而且實驗結果不受妊娠影響。于左前臂掌側中央部注射結核菌純蛋白衍生物注射液0.1 ml(含 5 IU PPD)，皮膚上產生一個直徑 5～6 mm 直徑的皮丘，于72 h 后觀察硬結直徑。TST 結果判斷：硬節直徑<5 mm 為陰性，5～9 mm 為弱陽性，10～19 mm 為陽性，≥20 mm 或雖<20 mm 但局部出現水泡或淋巴管炎為強陽性[11]。該方法在未接種卡介苗和沒有其它分枝桿菌感染的人群中特異度為99%。對于近期接種BCG或有其他分支桿菌感染的孕婦，TST可能呈現假陽性[12]，在免疫力低下人群中的敏感性大大降低，例如艾滋病病毒感染或嚴重免疫系統疾病患者身上可能出現假陰性結果[13-14]，對于具有發生結核病高危因素的孕婦應進行結核菌素試驗。有學者提出在臨床實踐中推薦使用干擾素-γ釋放法進行孕婦結核病篩查，IGRA(γ干擾素釋放實驗分析技術)是利用結核特異性抗原刺激外周血單核細胞釋放γ-干擾素，12～18 h能夠得到檢測結果，報告結果分陽性、陰性和不確定，在大型實驗室中不確定結果的發生率僅為2%～4%，有診斷意義結果的發生率超過96%。有研究發現孕產婦進行IGRAs檢測時不會因為之前接受過卡介苗接種而造成假陽性結果，更不需要復診[15]。目前國際上廣泛使用的IGRA有兩種分別為QuantiFERON-TB GOLD In-Tube(QFT-GIT)和T-SPOT.TB，后者是通過酶聯免疫法檢測γ-干擾素釋放的一種方法。Chen等在2016年的研究中發現T-SPOT.TB對檢測妊娠期活動性結核具有高度敏感性，建議將IGRAs應用于篩查妊娠合并結核病的臨床實踐中去[3]，妊娠期IGRA可能比TST更具體更敏感，實驗結果與是否妊娠無明顯關聯[16]，這在一定程度上為妊娠合并結核的診斷提出了更準確的方法。

2.影像學診斷

(1)X線：對結核菌素試驗陽性及有結核病臨床癥狀的孕婦，應進行常規胸部X線拍片，以確定有無活動性肺結核，X線的電離輻射對胎兒的風險取決于暴露時的胎齡和射線劑量。原則上檢查時間應為妊娠16周以后，此時對胎兒的影響為低危，腹部放置遮擋物后拍片，X線量一般為0.0005～0.1 mGy。

(2)CT：當孕產婦行胸片檢查陰性時，可以選擇CT檢查，對早期粟粒型肺結核的顯示優于胸片，當疑診為粟粒型肺結核時更應進行胸部CT檢查。為避免放射線對胎兒的傷害，建議妊娠28周以后在腹部放置遮蓋物后進行。2016年2月，美國婦產科醫師學會發布了妊娠和哺乳期診斷性影像檢查指南，指南中指出CT的輻射暴露量取決于相鄰兩層圖像的間距及數量，在胎兒可以接受的輻射暴露劑量(0.01～0.06 mGY)里，適當進行胸部CT檢查。

(3)MRI：較CT更具優勢，在對癥狀不典型的肺結核及肺外結核的診斷中有著重要的意義，目前人體研究證實產前接受MRI不會對胎兒造成聲損傷，美國放射學會認為：MRI在妊娠前3個月沒有特殊要求。

三、妊娠合并結核的常見診斷誤區

當孕婦感染肺結核時，病情更難診斷，結核病的癥狀如疲勞、氣短、出汗、乏力、咳嗽和輕微的發熱，這些癥狀與生理妊娠有極大的相似度。有學者提出，妊娠期免疫系統的改變，從細胞介導的Th1免疫到抗體介導的Th2免疫的轉變，同時胎兒與NK細胞，HLA-G，巨噬細胞、樹突狀細胞、促炎性細胞因子IL-17均會導致妊娠期免疫系統的改變，讓潛伏結核感染被激活[15]，從潛伏到亞臨床疾病，到活動性結核發病需要幾個星期；部分患者顧忌X線對胎兒的影響而放棄胸部影像學檢查；妊娠合并結核的患者其痰檢陽性率降低。以上這些因素的綜合作用，導致妊娠合并結核的發現及診斷的難度進一步增加。

四、妊娠合并結核終止妊娠時機

多數學者認為，肺結核并非終止妊娠的指征，但有以下情況時應建議終止妊娠：(1)嚴重肺結核伴有肺功能減低，不能耐受繼續妊娠及分娩者。(2)活動性肺結核需要及時進行抗結核治療，考慮藥物對胎兒不良影響難以避免者。(3)合并其他系統疾病不能繼續妊娠者。(4)艾滋病患者妊娠合并結核病。(5)有產科終止妊娠的指征者[13]。胎兒畸形的發生多在妊娠12周之前，妊娠合并結核早期治療的焦點就在于此。胚胎受損最敏感的時期為器官高度分化、發育、形成階段，如果在妊娠前3個月發現肺結核，要對患者病情進行全面評估，權衡利弊后再決定治療方案。

五、妊娠合并結核的治療選擇

有學者對孕產婦接受抗結核治療結局的回顧性研究中提出：對妊娠期合并肺結核患者不同診治時機與子代生存質量相關性進行分析，發現產后診治組子代患病率和病死率分別為69.8%和8.3%，顯著高于產前診治組的13.3%和0，產前診治組子代患病率和病死率與正常孕婦所生子代相同[17]。同結核患者一樣，妊娠期合并結核患者也應該規律、聯合治療[18]。多數研究認為盡早、規范的抗結核治療是改善母嬰預后的關鍵。具體治療方案可根據孕齡、結核病是否活動及病情進展等綜合決定，妊娠期前3個月：當患者處于靜止期結核，不排菌，結核中毒癥狀不明顯并能堅持在妊娠3個月后開始抗結核治療者，向患者及家屬詳細交代可能出現的情況，在患者充分休息和密切觀察下等待妊娠3個月以后進行治療。若患者病情嚴重，如血行播散型肺結核、結核性腦膜炎伴胸腔積液或肺內病變嚴重等，必須在妊娠3個月立即化療者，最好勸其終止妊娠，但一定要在充分抗結核治療的基礎上，至少結核中毒癥狀改善或緩解后，擇期行人工流產，盡可能避免因人工流產造成結核病的播散，且必須建立在患者知情同意的基礎上。妊娠3個月后：妊娠3個月后胎兒所有器官的原基已經形成，一般用藥則無明顯影響。一旦診斷確立，立即行抗結核化療藥物為主的治療。國外學者提出成人一般常用的抗結核藥物為：一線：包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。二線：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、硫代酰胺、環絲氨酸、特立齊酮等。對于多重耐藥性結核，一線與二線聯合用藥，并根據個人耐藥情況進行調整。

針對不同時期結核用藥進行以下總結：1.對結核菌素實驗陽性、胸片陰性，具有發病高危因素(兩年之內結核菌素實驗明顯轉陽者；結核菌素實驗可疑陽性而同時與活動性肺結核患者有密切接觸者；使用免疫抑制劑患者，如長期服用皮質類固醇治療者)的孕婦，美國疾控中心(centers for disease control and prevention，CDC)給出預防性治療方案：異煙肼0.5 mg/kg.d(成人常規劑量450 mg/d～600 mg/d)+維生素B6 25 mg/d(用于降低外周神經毒性)，兩種藥物共持續使用九個月。同時WHO建議在結核高負荷地區，HIV感染的潛在性結核感染孕產婦進行預防性治療。2.2015年WHO針對靜止期結核提出以下治療方案：6～9個月異煙肼，或者3個月利福噴汀加異煙肼，或者3～4個月異煙肼加利福平，或者3～4個月單獨服用利福平(服用異煙肼的孕婦應該每日服用維生素B6 25 mg)[19-20]。3.根據我國衛生部《肺結核診治規范(2012年版)》和《妊娠期用藥指南》推薦，孕期推薦強化期2個月和鞏固期4個月治療。強化期治療可選藥物有異煙肼(isoniazid，H)、利福平(rifampin，R)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，Z)和乙胺丁醇(ethambutol，E)。我國衛生部結核病診治指南建議初治患者治療方案為2 HRZE+4 HR，需注意初治強化期第2個月末痰涂片仍陽性，強化方案可延長1個月，總療程6個月不變(鞏固期縮短1個月)。4.根據美國胸科協會、CDC及傳染病協會聯合制定的結核病治療指南，推薦4種結核病治療方案，這四種方案均分為兩階段用藥，第一階段為2個月，第二階段為4～7個月。對大部分初治的孕婦可選擇異煙肼、利福平、乙胺丁醇。同時在使用抗結核藥物時，關于妊娠期抗結核藥物的安全性、藥代動力學等未明確報告，導致國際指南存在矛盾：例如WHO建議在一線抗結核藥治療里加吡嗪酰胺，而CDC不建議使用，認為其對胎兒潛在的副作用未確定[21]

六、活動性結核的女性是否可以哺乳

Malhamé I在2016年的研究中提到：還沒有嬰兒從乳汁感染結核的報道；只有少量抗結核藥物分泌入乳汁，對嬰兒造成極小的風險。作者進一步提出，哺乳期婦女在攝入異煙肼至少間隔1小時再進行母乳喂養[16]。如果母親已經服用孕婦允許使用的一線抗結核藥且不再感染時，CDC鼓勵母乳喂養。

七、結論

孕產婦一旦懷疑為妊娠期合并結核時，首先應該行相關檢查確定診斷，避免因癥狀與妊娠早期出現的早孕癥狀相似而延誤治療。一旦確診為妊娠合并靜止期結核，根據CDC關于妊娠合并靜止期結核預防性治療要求孕期結核實驗提示陽性時應進行異煙肼預防性治療[22]。除了藥物治療外，妊娠期合并結核，需要多學科的共同管理，共同制定抗結核治療方案，監測治療效果及妊娠結局。希望在各學科的共同參與下，為妊娠合并肺結核患者的健康而努力。