胎兒胸腔積液的產(chǎn)前診斷及治療進(jìn)展

鄧新娥 黃杏玲 黃際衛(wèi)

胎兒胸腔積液(fetal hydrothorax，F(xiàn)HT )是指因各種病因引起胎兒一側(cè)或雙側(cè)胸膜腔內(nèi)液體積聚，是一種先天性疾病。根據(jù)其病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，原發(fā)性胎兒胸腔積液最常見于先天性乳糜胸，發(fā)生率為1/10 000～1/15 000，以男性胎兒多見，多為單側(cè)，也可以是雙側(cè)[1]；繼發(fā)性胎兒胸腔積液多為某些免疫性或非免疫性疾病導(dǎo)致的胎兒水腫的臨床表現(xiàn)之一，多為雙側(cè)對稱性。大量胸腔積液常引起胎肺發(fā)育不良，甚至胎兒縱隔移位、心力衰竭、水腫及新生兒急性窒息等，產(chǎn)前如不干預(yù)，圍產(chǎn)兒死亡率可高達(dá)62%，胸腔積液胎兒的預(yù)后取決于其原發(fā)病因、孕周及病情嚴(yán)重程度等[2-3]。明確的產(chǎn)前診斷可給予精準(zhǔn)的產(chǎn)前咨詢和臨床評估，適宜的產(chǎn)前干預(yù)可以改善胸腔積液胎兒的預(yù)后。本文就胎兒胸腔積液的病因、產(chǎn)前診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、胎兒胸腔積液的相關(guān)病因

1.原發(fā)性胎兒胸腔積液相關(guān)病因：原發(fā)性胎兒胸腔積液是由于胎兒淋巴管形成障礙或其完整性受損引起的淋巴管液漏入胸膜腔所致，可能的病因包括(1)先天性胸導(dǎo)管發(fā)育異常(如胸導(dǎo)管瘺、閉鎖等)、先天性胸部淋巴管發(fā)育不良或淋巴管瘺。在胚胎發(fā)育的早期成對的淋巴芽遷移至尾部毗鄰頸內(nèi)靜脈，并形成無數(shù)的交聯(lián)，隨著胚胎的發(fā)育淋巴芽被吸收，在胸椎T4～T6周圍未吸收的非閉塞淋巴導(dǎo)管之間形成吻合，另一部分在淋巴管形成和再吸收的復(fù)雜過程中出現(xiàn)異常而導(dǎo)致胎兒乳糜胸[3]；(2)先天性胸部淋巴管發(fā)育不良、淋巴管瘺；(3)先天性肺淋巴管擴(kuò)張。胎兒肺的淋巴管在胚胎發(fā)育20周時(shí)由于基因突變、肺淋巴管或靜脈阻塞等因素沒有正常退化，使肺間質(zhì)淋巴管呈異常囊狀擴(kuò)張，淋巴液大量潴留，導(dǎo)致胎兒胸腔積液[4-5]；(4)葉外型肺隔離癥等[4]。葉外型肺隔離癥可能由于其蒂部血管扭轉(zhuǎn)導(dǎo)致靜脈和淋巴回流障礙，引起同側(cè)胸膜腔內(nèi)的液體積聚[3]。

2. 繼發(fā)性胎兒胸腔積液的相關(guān)病因：繼發(fā)性胎兒胸腔積液其病因眾多而復(fù)雜，根據(jù)目前研究及個(gè)案報(bào)道主要包括(1)免疫性疾病。主要為母兒血型不合，其中Rh血型不合最常見，少數(shù)為ABO血型及其他血型不合，是由于母體血清中的血型抗體與胎兒紅細(xì)胞上的血型抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致胎兒溶血、貧血及水腫，出現(xiàn)胎兒胸腔積液[6]；(2)胎兒染色體異常和遺傳綜合征。 妊娠24周前出現(xiàn)的胎兒胸腔積液通常是由于胎兒染色體異常所致，包括21-三體綜合征、Turner綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征等，部分遺傳綜合征，如Noonan綜合征、多發(fā)性翼狀胬肉綜合征也可導(dǎo)致胎兒胸腔積液，兩者常出現(xiàn)特發(fā)性乳糜胸，Neu-Laxova綜合征和Pena-Shokeir綜合征亦有報(bào)道可導(dǎo)致胎兒胸腔積液[3,6]；(3)胎兒胸部結(jié)構(gòu)異常。先天性膈疝、肺隔離癥、先天性肺囊腺瘤樣畸形、胸腔內(nèi)腫瘤、氣管或支氣管閉鎖等可引起胎兒胸腔積液，有研究報(bào)道94例胎兒胸腔積液中9例合并胎兒胸腔異常、4例繼發(fā)于膈疝[3]，另有報(bào)道顯示產(chǎn)前可在29%的肺隔離癥胎兒中檢出胸腔積液[7]；(4)胎兒心血管系統(tǒng)異常。包括心臟結(jié)構(gòu)異常、心律失常、心肌病和心臟橫紋肌瘤等都可能引起胎兒心力衰竭，體循環(huán)瘀血導(dǎo)致胸腔積液甚至全身水腫[3，8]；(5)胎兒血液系統(tǒng)疾病。包括重型α-地中海貧血、胎母輸血綜合征、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥等導(dǎo)致胎兒貧血、水腫，出現(xiàn)胸腔積液[9]；(6)胎兒宮內(nèi)感染。目前報(bào)道胎兒宮內(nèi)感染的病原體主要有人細(xì)小病毒B19 、巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、風(fēng)疹病毒、梅毒螺旋體等，其中人細(xì)小病毒B19感染最常見，可造成胎兒骨髓造血功能障礙，引起胎兒貧血，出現(xiàn)胎兒胸腔積液，有報(bào)道孕婦感染寨卡病毒，超聲檢查顯示胎兒小頭畸形合并胸腔積液、腹腔積液、皮下水腫[10]；(7)胎兒先天性代謝性疾病。先天性甲狀腺功能低下時(shí)，由于缺乏甲狀腺素對淋巴系統(tǒng)腎上腺素能受體的刺激，淋巴液回流緩慢、淤積并滲透到胸膜腔形成胸腔積液；(8)一些遺傳代謝病。主要包括溶酶體貯積癥異常，如黏多糖貯積癥、戈謝病和尼曼-匹克病，由于溶酶體內(nèi)酶貯積異常，促使溶酶體腫脹破壞，降解大分子物質(zhì)的能力下降，造成肝脾腫大、白蛋白合成減少、靜脈血回流受阻，進(jìn)而發(fā)展為全身性水腫也可表現(xiàn)出胸腔積液[11]；(9)其他。胎兒先天性腎病綜合癥可導(dǎo)致低蛋白血癥進(jìn)而引起兒水腫、出現(xiàn)胸腔積液，腸梗阻、腸扭轉(zhuǎn)、腸閉鎖等可致靜脈和淋巴回流受阻產(chǎn)生胸腔積液，雙胎輸血綜合征血液通過胎盤間的動-靜脈吻合支從動脈向靜脈單向分流，可造成受血兒血容量增多、充血性心力衰竭、水腫、胸腔積液，血流供應(yīng)極其豐富的一些腫瘤(如胎兒骶尾部畸胎瘤、胎盤絨毛膜血管瘤、胎兒Galen靜脈瘤等)也可出現(xiàn)胎兒貧血、水腫、胸腔積液；另外，胎盤及臍帶的異常等也可能導(dǎo)致胎兒胸腔積液[3,8]。

二、 胎兒胸腔積液的產(chǎn)前診斷

1.影像學(xué)診斷：產(chǎn)前超聲檢查是胎兒胸腔積液的首選影像學(xué)診斷方法，超聲表現(xiàn)為胎兒四腔心平面見肺周圍的單側(cè)或雙側(cè)無回聲區(qū)，常為新月狀[3]。超聲下根據(jù)胸腔積液程度將其分為輕、中、重度，輕度胸腔腔液超聲顯示胸腔內(nèi)部分液體環(huán)繞肺周圍；中度胸腔積液超聲顯示胸腔內(nèi)液體環(huán)繞全肺，但液體量少于胸腔體積的50%；重度胸腔積液超聲顯示胸腔內(nèi)液體量超過胸腔體積的50%[12]。重度胸腔積液時(shí)胎肺常被壓縮變小，呈較高回聲與縱膈相連，其周圍為無回聲的胸腔積液所包饒，實(shí)時(shí)超聲可顯示肺浸泡于胸腔積液中，單側(cè)重度胸腔積液可出現(xiàn)心臟及縱膈向?qū)?cè)移位，圓弧形膈頂變?yōu)楸馄缴踔练聪騕3]。系統(tǒng)產(chǎn)前超聲檢查不僅能診斷胎兒胸腔積液，還可系統(tǒng)排查胎兒神經(jīng)系統(tǒng)、顏面部、胸部、心臟、腹部、肢體等主要解剖結(jié)構(gòu)以及胎兒附屬結(jié)構(gòu)(臍帶、胎盤、羊水)異常。胎兒超聲心動圖可更直觀清晰的從不同角度觀察胎兒心臟，對診斷胎兒心臟結(jié)構(gòu)畸形及胎兒心律失常更具優(yōu)勢，因此當(dāng)超聲篩查診斷胸腔積液后常規(guī)胎兒超聲心動圖檢查是必要的[3]。超聲多普勒檢測胎兒大腦中動脈收縮期峰值流速(middle cerebral artery peak systolic velocity，MCA-PSV) 是一種診斷胎兒貧血的無創(chuàng)性檢查方法，MCA-PSV>1.5 MOM，與胎兒嚴(yán)重貧血強(qiáng)相關(guān)[13]。超聲是目前最為有效的無創(chuàng)性診斷技術(shù)，但易受母體肥胖、羊水過少及胎位等因素的干擾而影響診斷。磁共振成像(MRI)可不受羊水，骨骼和母體肥胖等因素的影響，可清晰顯示肺的容量及肺發(fā)育不良的程度，結(jié)合超聲能夠較早發(fā)現(xiàn)胎兒胸腔積液，并且明確胸腔積液的程度、肺部受壓情況、胸腔內(nèi)有無占位等，有助于臨床醫(yī)生對胎兒的預(yù)后作出評估，因此MRI可做為胎兒胸腔積液有效的補(bǔ)充診斷方法[14]。

2.母體血液學(xué)檢測：胎兒胸腔積液產(chǎn)前診斷重要的是需要鑒別積液是原發(fā)性還是繼發(fā)性，原發(fā)性胸腔積液為排除性的診斷，一旦超聲診斷胎兒胸腔積液，應(yīng)查找病因。首先對母體進(jìn)行血液學(xué)檢測，常規(guī)行母體血型檢測及抗體篩查，排除是否為免疫性疾病，檢測母體人細(xì)小病毒B19 、巨細(xì)胞病毒、弓形蟲、風(fēng)疹病毒、梅毒螺旋體等抗體，排除宮內(nèi)感染可能，母體外周血Kleihauer-Betke實(shí)驗(yàn)排除胎母輸血綜合征，夫妻雙方地中海貧血篩查，初篩高風(fēng)險(xiǎn)者需進(jìn)一步行基因檢測以評估胎兒重型α-地中海貧血風(fēng)險(xiǎn)以及母體甲狀腺激素及甲狀腺抗體檢測排除代謝性疾病[8]。近年來，可利用孕婦外周血中的胎兒細(xì)胞特別是游離胎兒DNA進(jìn)行胎兒血型鑒定、染色體非整倍體( 21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征) 篩查等無創(chuàng)產(chǎn)前檢測[15]。

3.侵入性產(chǎn)前診斷：無創(chuàng)性產(chǎn)前篩查可提供異常信息，但不能作為最終診斷，經(jīng)上述檢查仍無法明確病因診斷，無論胎兒是否存在結(jié)構(gòu)異常，需進(jìn)一步行侵入性產(chǎn)前診斷。侵入性產(chǎn)前診斷是指根據(jù)孕周不同，行羊膜腔穿刺或臍血管穿刺采集胎兒樣本進(jìn)行遺傳學(xué)分析。染色體核型分析是經(jīng)典的遺傳學(xué)檢測方法，但只能檢測到染色體數(shù)目異常及5～10 Mb以上的結(jié)構(gòu)變異。近十幾年來，隨著分子遺傳學(xué)的快速發(fā)展，染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)技術(shù)越來越廣泛的被應(yīng)用于檢測基因組失衡(染色體微缺失/微重復(fù))，2015年美國母胎醫(yī)學(xué)會關(guān)于非免疫性胎兒水腫臨床指南推薦，對所有非免疫性胎兒水腫行胎兒染色體核型分析及CMA檢查[16]。隨著二代測序(next generation sequencing，NGS)技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，基因組拷貝數(shù)變異測序(copy number variation sequencing，CNV-seq)、外顯子測序也被運(yùn)用到胎兒胸腔積液的病因?qū)W檢測中[17]。對于高度懷疑宮內(nèi)感染的病例，還可取羊水行巨細(xì)胞病毒、人細(xì)小病毒B19等病原體DNA或臍血病原體IgM檢測。對于懷疑胎兒血液系統(tǒng)疾病的病例可取臍血行血常規(guī)、血型、血紅蛋白電泳等檢查。對于重度胸腔積液的胎兒可同時(shí)行胎兒胸腔穿刺術(shù)抽取胸腔積液了解其性狀，并行積液常規(guī)、生化及病原體檢測，如果積液中淋巴細(xì)胞比例>80%，即可以診斷為原發(fā)性胸腔積液[18]。

三、胎兒胸腔積液的治療

胎兒胸腔積液的治療首先要明確病因，根據(jù)病因、發(fā)病孕周、胸腔積液量、是否合并其他異常等情況采取不同的治療方法。

1.非侵入性治療：由于原發(fā)性胎兒胸腔積液有自然消退的可能，對于輕、中度胸腔積液、無縱隔移位、不伴有胎兒水腫及晚孕期出現(xiàn)少量積液的病例，可采用期待療法，每周連續(xù)超聲監(jiān)測胎兒胸腔積液的消長、多普勒血流、生長發(fā)育指標(biāo)、有無并發(fā)水腫、羊水量變化等，晚孕期加強(qiáng)胎心監(jiān)護(hù)，并定期檢測孕婦血壓、體重、尿蛋白等，警惕孕婦鏡像綜合征的發(fā)生。國外Rustico等[2]報(bào)道，原發(fā)性胎兒胸腔積液自然消退率可達(dá)73%。國內(nèi)張志濤等[19]報(bào)道5例經(jīng)產(chǎn)前診斷排除了胎兒先天性畸形及染色體異常和孕婦本身疾病的胸腔積液胎兒采取期待療法，2例積液自然消退。對診斷明確的胎兒先天性乳糜胸也可采用孕婦口服中短鏈脂肪酸或低脂飲食，可減少腸道的淋巴液回流，限制乳糜胸繼續(xù)發(fā)展。對胎兒室上性心動過速所致胸腔積液，可采用孕婦口服地高辛或氟卡尼等藥物進(jìn)行復(fù)律，而胎兒完全性傳導(dǎo)阻滯，可采用孕婦口服潑尼松等糖皮質(zhì)激素治療[20]。

2.胎兒胸腔穿刺抽液術(shù)：胎兒胸腔穿刺抽液術(shù)是在超聲引導(dǎo)下行胎兒胸腔穿刺抽出積液，以減輕胎兒胸腔內(nèi)壓力，促進(jìn)胎肺發(fā)育。對于未合并胎兒水腫的重度胸腔積液病例建議行胎兒胸腔穿刺抽液術(shù)，一方面，可用于產(chǎn)前診斷鑒別是否為先天性乳糜胸；另一方面，通過穿刺引流減少胎兒胸腔積液量，減輕胎肺受壓，緩解病情，行試探性治療，并結(jié)合孕周決定是否進(jìn)一步行重復(fù)穿刺或引流術(shù)。部分原發(fā)性胸腔積液胎兒行穿刺抽液后，積液可完全消退；但也有一部分胎兒實(shí)施穿刺術(shù)后，胸腔積液快速再次聚集，通常發(fā)生在術(shù)后24～48 h。對積液再次聚集的病例，可再次行穿刺抽液，但反復(fù)多次抽液有可能導(dǎo)致宮內(nèi)感染、流產(chǎn)、早產(chǎn)等并發(fā)癥發(fā)生，同時(shí)重復(fù)的胸腔穿刺術(shù)還可能會導(dǎo)致低蛋白血癥，加速胸腔積液的發(fā)展，也增加了出生后新生兒窒息的風(fēng)險(xiǎn)[21]。在分娩前是否行胎兒胸腔穿刺抽液仍存在爭議，有學(xué)者認(rèn)為抽出積液后會很快再次生成，導(dǎo)致胎兒低血容量，增加產(chǎn)后復(fù)蘇的難度，建議胎兒娩出后再行胸腔穿刺，可以降低產(chǎn)前手術(shù)操作的風(fēng)險(xiǎn)[22]。但也有學(xué)者認(rèn)為重度胸腔積液胎兒需要短期內(nèi)終止妊娠，于分娩前實(shí)施胸腔穿刺術(shù)，除有明確診斷的價(jià)值外，還可以暫時(shí)緩解胎兒肺及心臟受壓，有利于出生后肺擴(kuò)張和新生兒復(fù)蘇[19,23]。

3.胎兒胸腔-羊膜腔分流術(shù)：胎兒胸腔-羊膜腔分流術(shù)是通過分流管將胸腔積液持續(xù)引流到羊膜腔內(nèi)，以減少胎兒胸腔積液量，促使胎肺擴(kuò)張，并減輕對心臟的壓迫，減少肺發(fā)育不良及胎兒水腫的發(fā)生。目前，在國外主要的胎兒醫(yī)學(xué)中心已作為一項(xiàng)常見的宮內(nèi)治療技術(shù)開展，而國內(nèi)這一技術(shù)剛剛開始應(yīng)用于臨床，尚處于臨床研究階段。對于嚴(yán)重的胎兒胸腔積液合并胎兒水腫，或2次穿刺術(shù)后體液快速復(fù)聚的病例，建議行胸腔-羊膜腔分流術(shù)。國外已有數(shù)百例報(bào)道，合并胎兒水腫者存活率約為33%～66%，而不伴有胎兒水腫者存活率達(dá)90%以上[24]。但分流術(shù)操作較為復(fù)雜，要求較高，也有一定的并發(fā)癥，常見并發(fā)癥有感染、胎膜早破、流產(chǎn)、出血以及分流管堵塞和(或)移位等[25]，也并不是所有胎兒都可以實(shí)施置管，如胎兒位置不佳或嚴(yán)重皮膚水腫則不適合置管。

4.胎兒胸膜固定術(shù)：胎兒胸膜固定術(shù)是通過往胎兒胸膜腔內(nèi)注射硬化劑，使胸膜產(chǎn)生無菌性炎癥反應(yīng)而發(fā)生臟層和壁層胸膜粘連固定，使胎兒胸腔積液增長緩慢或不再增長。目前報(bào)道最多用于產(chǎn)前的硬化劑為OK-432(一種來源于溶血性鏈球菌A群SU株的免疫調(diào)節(jié)劑)。對于抽液術(shù)后復(fù)發(fā)性乳糜胸，若胎位胎盤位置不適合行胸腔-羊膜腔引流術(shù)時(shí)，可選擇胸膜固定術(shù)治療。相對于胎兒胸腔-羊膜腔分流術(shù)，胸膜固定術(shù)操作簡單，在不伴有胎兒水腫的病例中可作為胎兒胸腔-羊膜腔分流術(shù)的輔助治療方法[26]。但在胸膜固定術(shù)失敗的情況下，可能妨礙后續(xù)放置胸腔分流管，在水腫胎兒中治療效果不佳，需謹(jǐn)慎選擇。

5.其他侵入性治療：由母兒血型不合、人細(xì)小病毒B19感染等所致的胎兒重度貧血及胸腔積液，可通過宮內(nèi)輸血術(shù)改善胎兒預(yù)后。確診為雙胎輸血綜合征所致胎兒胸腔積液，可行胎兒鏡下胎盤吻合血管激光凝固術(shù)，或者通過快速羊水減量以及選擇性減胎術(shù)(臍帶電凝術(shù)或射頻消融術(shù))進(jìn)行宮內(nèi)治療[8,27]。

6.終止妊娠：對于原發(fā)性胸腔積液，若孕期積液自然消退或保持穩(wěn)定，或并發(fā)胎兒水腫經(jīng)積極的宮內(nèi)治療后水腫消退，胎兒宮內(nèi)狀況良好，可期待至足月分娩。若宮內(nèi)治療后胎兒胸腔積液未消退，需結(jié)合胎兒宮內(nèi)情況、家屬對胎兒的救治態(tài)度、是否有母體并發(fā)癥及妊娠合并癥等綜合考慮分娩時(shí)機(jī)，胎兒應(yīng)在具備新生兒復(fù)蘇能力的三級醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)分娩。若胎兒合并染色體異常、遺傳綜合征、重大結(jié)構(gòu)畸形等往往預(yù)后差，需與孕婦及其家屬進(jìn)行溝通，終止妊娠是一種重要的優(yōu)生措施[3,8]。

7.子宮外產(chǎn)時(shí)處理(exuterointrapartum treatment,EXIT)：EXIT指分娩時(shí)維持胎兒胎盤循環(huán)的同時(shí)去除阻礙新生兒呼吸困難的誘因以利于胎兒出生后的復(fù)蘇和搶救。重度胸腔積液胎兒由于存在不同程度的肺及心臟受壓，娩出后可立即發(fā)生嚴(yán)重窒息。對于分娩前持續(xù)存在的重度胸腔積液胎兒經(jīng)宮內(nèi)胸腔穿刺引流失敗，EXIT可能對改善患兒的預(yù)后有一定的作用[19]。

四、總結(jié)和展望

胎兒胸腔積液臨床診斷主要通過超聲檢查，一旦診斷胎兒胸腔積液，應(yīng)積極查找病因，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢測及產(chǎn)前診斷結(jié)果，進(jìn)行排除性診斷，并連續(xù)超聲監(jiān)測，結(jié)合病因、胎齡、病情嚴(yán)重程度及家屬意愿采用個(gè)體化治療方案，以爭取最佳預(yù)后。胎兒胸腔積液根據(jù)其病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，原發(fā)性胎兒胸腔積液最常見于先天性乳糜胸，繼發(fā)性胎兒胸腔積液病因眾多而復(fù)雜，多為某些免疫性或非免疫性疾病所致的胎兒水腫的表現(xiàn)之一。一旦超聲診斷胎兒胸腔積液，應(yīng)全面查找病因，對胎兒進(jìn)行系統(tǒng)產(chǎn)前超聲檢查，對母體進(jìn)行相關(guān)血液學(xué)檢測，并予侵入性產(chǎn)前診斷采集羊水或臍血樣本進(jìn)行遺傳學(xué)分析、病原學(xué)檢測及血液系統(tǒng)疾病診斷，對于重度胎兒胸腔積液可同時(shí)抽取胸腔積液行積液常規(guī)、生化及病原體檢測。胎兒胸腔積液的治療應(yīng)結(jié)合病因、胎齡、病情嚴(yán)重程度及家屬意愿采用個(gè)體化治療方案，對于輕、中度胎兒胸腔積液，可采用期待療法連續(xù)胎兒超聲監(jiān)測；對于未合并胎兒水腫的重度胎兒胸腔積液，可行胸腔穿刺抽液術(shù)試探性治療；對于已出現(xiàn)胎兒水腫或2次穿刺術(shù)后胸腔積液，進(jìn)行性加重的病例，建議行胸腔-羊膜腔分流術(shù)以改善妊娠結(jié)局；對于抽液術(shù)后復(fù)發(fā)性乳糜胸，若胎位胎盤位置不適合行胸腔-羊膜腔引流術(shù)時(shí)，可選擇胸膜固定術(shù)輔助治療；對于胎兒合并染色體異常、遺傳綜合征、重大結(jié)構(gòu)畸形等往往預(yù)后差，終止妊娠是一種重要的優(yōu)生措施。對于在分娩前是否行胎兒胸腔穿刺抽液仍存在爭議，EXIT可能對改善患兒的預(yù)后有一定的作用。隨著精準(zhǔn)的產(chǎn)前診斷技術(shù)的發(fā)展和宮內(nèi)干預(yù)技術(shù)的提高，胸腔積液胎兒將會有更好的生存率。