肝細胞肝癌患者術前NLR、APRI與臨床病理特征及預后的關系

鄭玉芬 杜菊萍 顏海希 吳春龍 李俊 陳世勇 沈波

肝細胞肝癌是全球范圍內的高發惡性腫瘤，其發病率在男性人群中排第5位，在女性人群中排第7位；病死率在男性人群中排第2位，在女性人群中排第6位[1]。盡管目前臨床對肝細胞肝癌的治療水平已有很大提高，但患者的預后仍然較差。研究發現，系統性炎癥反應與許多腫瘤的較差預后有關，包括結直腸癌、肝癌、肝內膽管細胞癌、胰腺癌等[2]。系統性炎癥反應通過上調細胞因子、抑制細胞凋亡、促進血管生成、破壞DNA等方式，促進腫瘤發展、侵襲[3-5]。中性粒淋巴細胞比率（NLR）[6-7]、格拉斯預后評分（GPS）[8]、預后營養指數（PNI）[9]、血小板淋巴細胞比率（PLR）[10]等反映炎癥狀態的指標已被證明與肝細胞肝癌患者的預后有關。肝纖維化是發展成肝細胞肝癌的重要危險因素，也是肝細胞肝癌切除術后患者復發的危險因素[11-12]。研究顯示，天門冬氨酸氨基轉移酶血小板比率（APRI）[13]、FIB-4[14]等反映肝纖維化的指標也與肝細胞肝癌患者的預后有關。基于此，本研究通過回顧性分析肝細胞肝癌切除術患者的臨床資料，探討患者術前NLR、APRI與臨床病理特征及預后的關系，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年1月至2016年9月本院收治的行肝細胞肝癌切除術的患者263例。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）首次被診斷為肝細胞肝癌；（3）術前臨床資料完整。排除標準：（1）合并有血液系統疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或其它惡性腫瘤；（2）術前接受過輔助化療或放療。肝細胞肝癌患者的臨床分期參照《原發性肝癌診療規范（2017年版）》，根據患者的全身狀況、肝功能情況、肝外轉移、血管侵犯、腫瘤數目、腫瘤大小等特征分為Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期及Ⅳ期。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集每例患者的臨床資料，包括患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、肝臟破裂出血、門靜脈高壓、術后腹水、術后胸腔積液、病理分期、肝被膜侵犯、肝切緣、神經侵犯、血管侵犯、淋巴結轉移、腫瘤大小、腫瘤數量、乙肝感染、肝硬化、甲胎蛋白（AFP）水平等；回顧患者術前的實驗室檢查結果，包括中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、PLT、AST等。NLR、APRI計算公式如下：NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數；APRI=[AST（U/L）/正常參考范圍上限]/PLT（×109/L）×100。

1.2.2 隨訪 自患者手術結束后開始計算隨訪時間，以門診復查、電話等方式進行隨訪。每月監測血清AFP水平，每3個月復查腹部B超，每6個月復查腹部CT。隨訪時間截至2017年4月21日或患者死亡日期。無瘤生存時間（DFS）定義為術后第1天至患者出現腫瘤復發的時間；總生存時間（OS）定義為術后第1天至患者死亡或隨訪截止的時間。

1.3 觀察指標 應用X-tile統計軟件確定NLR、APRI的最佳截斷值，觀察患者術前NLR、APRI與臨床病理特征及預后的關系。

1.4 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件；計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用logrank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床病理資料 本研究患者男217例（80.5%），女46例（19.5%）；年齡51~64歲，中位年齡57歲；有吸煙史125例（47.5%），有飲酒史74例（28.1%），肝臟破裂出血24例（9.1%），門靜脈高壓17例（6.5%），術后腹水77例（29.2%），術后胸腔積液75例（28.5%），病理分期Ⅰ~Ⅱ期 221例（84.0%）、Ⅲ~Ⅳ期 42例（16.0%），肝被膜侵犯77例（29.3%），肝切緣陽性20例（7.6%），神經侵犯 12例（4.6%），血管侵犯 67例（25.5%），有淋巴結轉移4例（1.5%），腫瘤最大徑＜5cm 162例（61.6%）、≥5cm 101例（38.4%），腫瘤單發 198例（75.3%）、多發 65例（24.7%），乙肝感染 250例（95.1%），肝硬化157例（59.7%），AFP＜400ng/ml 182例（69.2%）、≥400ng/ml 81例（30.8%）。

2.2 患者術前NLR、APRI與臨床病理特征的關系 應用X-Tile統計軟件確定NLR、APRI的最佳截斷值分別為2.4、0.3。以最佳截斷值為界，分析患者術前NLR、APRI與臨床病理特征的關系，見表1。

續表1

由表1可見，術前NLR≥2.4患者與NLR＜2.4患者相比，肝臟破裂出血風險較大、腫瘤較大、腫瘤數量較多（均P＜0.05）；術前 APRI＜0.3患者與 APRI≥0.3患者相比，血管侵犯與肝硬化發生率、AFP水平較高（均P＜0.05）。

2.3 患者術前NLR與預后的關系 本組患者中位隨訪時間為24.8個月。NLR＜2.4患者中位DFS為43.6個月，NLR≥2.4患者中位DFS為20.9個月；NLR＜2.4患者1、3、5年無瘤生存率均高于NLR≥2.4患者（82.2%、64.1%、35.4%vs 65.0%、39.5%、31.6%，均P＜0.05），見圖1a。NLR＜2.4患者中位OS為69.4個月，NLR≥2.4患者中位OS為34.0個月；NLR＜2.4患者1、3、5年總生存率均高于NLR≥2.4患者（92.4%、84.4%、79.8%vs 88.7%、72.4%、59.4%，均P＜0.05），見圖 1b。

圖1 術前NLR＜2.4患者與NLR≥2.4患者生存曲線（a：無瘤生存曲線；b：總生存曲線）

2.4 患者術前APRI與預后的關系 APRI＜0.3患者中位DFS為19.4個月，APRI≥0.3患者中位DFS為40.9個月；APRI≥0.3 患者 1、3、5 年無瘤生存率明顯高于APRI＜0.3患者（76.7%、56.1%、34.6%vs 62.2%、34.6%、0.00%，均P＜0.05），見圖2a。APRI＜0.3患者中位 OS為30.6個月，APRI≥0.3患者中位OS為61.3個月；APRI≥0.3患者1、3、5年總生存率明顯高于APRI＜0.3患者（94.9%、85.2%、81.6%vs 65.7%、0.00%、0.00%，均P＜0.05），見圖2b。

圖2 術前APRI＜0.3患者與APRI≥0.3患者生存曲線（a：無瘤生存曲線；b：總生存曲線）

2.5 患者術前NLR聯合APRI與預后的關系 NLR＜2.4且APRI≥0.3患者中位DFS為46.5個月，中位OS為 69.4個月，1、3、5年無瘤生存率分別為 91.6%、79.6%、73.1%，總生存率分別為91.6%、83.5%、78.2%；NLR≥2.4且APRI≥0.3或NLR＜2.4且 APRI＜0.3患者中位DFS為23.1個月，中位OS為35.5個月，1、3、5年無瘤生存率分別為88.8%、67.3%、51.4%，總生存率分別為 88.8%、74.5%、59.2%；NLR≥2.4且 APRI＜0.3患者中位DFS為16.7個月，中位OS為20.8個月，1、3、5年無瘤生存率分別為20.5%、0.0%、0.0%，總生存率分別為34.2%、0.0%、0.0%。NLR＜2.4且APRI≥0.3患者1、3、5年無瘤生存率與總生存率＞NLR≥2.4且APRI≥0.3或 NLR＜2.4且 APRI＜0.3患者＞NLR≥2.4且APRI＜0.3 患者（均P＜0.05），見圖 3。

3 討論

近年來，越來越多的研究表明，系統性炎癥反應與惡性腫瘤的發生、發展密切相關。這可能與以下機制有關：第一，腫瘤生長或侵襲可以導致組織炎癥；第二，腫瘤壞死、缺氧或組織破壞，可能會激發一些炎癥反應；第三，腫瘤細胞或腫瘤相關白細胞能產生一些炎癥因子，如 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、血管內皮生長因子（VEGF）等；這些炎癥因子能促進腫瘤細胞生長、轉移和血管生成，破壞宿主免疫反應，對細胞毒性藥物產生耐藥[15-18]。反映系統性炎癥反應的一項常見指標就是NLR，研究顯示NLR與多種實體腫瘤如肝癌、胰腺癌、肛門鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌等患者的預后有關[19-23]。NLR在一定程度上反映了機體對腫瘤的免疫反應情況。若NLR較高，說明中性粒細胞高或淋巴細胞減少，機體抗腫瘤免疫反應的降低或腫瘤負荷的增高。

圖3 術前NLR＜2.4且APRI≥0.3患者、NLR≥2.4且APRI≥0.3或NLR＜2.4且APRI＜0.3患者與NLR≥2.4且APRI＜0.3患者生存曲線（a：無瘤生存曲線；b：總生存曲線）

肝纖維化是發展成肝細胞肝癌的重要危險因素。Hung等[24]發現肝纖維化程度與乙肝導致的肝細胞肝癌切除術患者的術后腫瘤復發和總生存率相關。盡管肝活檢是評判肝纖維化的金標準，但是這種檢查有創傷性，而且會導致一些嚴重的并發癥，如大出血、血胸等。此外，取材不好會導致誤診。APRI是基于PLT的指標，被證實是預測慢性乙肝或丙肝導致肝纖維化程度的一種簡單、可靠、非創傷性的生物標志物[25-26]。研究發現，術前APRI能預測乙肝相關性肝細胞肝癌切除術患者的預后[13]，另有研究證明PLT增加與鼻咽癌、結直腸癌、肝癌的較差預后有關[27-29]。可能的機制為：第一，PLT分泌血管生長因子，促進腫瘤生長；第二，PLT與腫瘤細胞的受體和配體相互作用，促進腫瘤細胞的生長和侵襲。P-選擇素存在于血小板α-顆粒中，能夠促進PLT與腫瘤細胞的直接結合，幫助腫瘤轉移；第三，PLT通過減少NK細胞的溶細胞活性來保護腫瘤細胞免受NK細胞的攻擊。本研究結果顯示，術前NLR≥2.4且APRI＜0.3患者預后較差。因此，術前高NLR、低APRI的肝細胞肝癌患者術后總生存率較低，術后需要更密切的隨訪。

綜上所述，本研究結果表明，術前高NLR肝細胞肝癌患者肝臟破裂出血風險較大、腫瘤較大、腫瘤數量較多，術前低APRI患者腫瘤血管侵犯與肝硬化發生率、AFP水平較高。術前高NLR、低APRI肝細胞肝癌患者術后生存時間較短，預后較差。