經皮熱消融與肝動脈栓塞化療對肝細胞肝癌的短期療效比較

朱立松 胡巧洪 范小明

原發性肝癌主要為肝細胞肝癌，是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，在中國的發病率位列惡性腫瘤第2位[1]。對于無法行手術切除治療的肝細胞肝癌患者，經皮熱消融和肝動脈栓塞化療（TACE）是首選的兩種治療方法[2-4]。對于該兩種治療方法孰優孰劣的爭論一直存在，但由于多方面的原因，尤其是患者基線資料不匹配，隨機對照研究不易進行，因此迄今為止仍缺乏科學、權威的結論來評價最佳治療方法。基于此，本研究采用傾向分值匹配法匹配未經嚴格隨機化的兩個治療組的所有肝細胞肝癌患者（分別為經皮熱消融組、TACE組），使兩組患者的臨床基線資料在匹配后具有可比性，然后觀察匹配后兩組患者的生存率，對比兩種方法的短期療效，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2011年1月至2014年7月在本院進行經皮熱消融或TCAE治療的肝細胞肝癌患者144例，其中經皮熱消融組83例，TACE組61例。納入標準：（1）經穿刺活檢病理學診斷為肝細胞肝癌；（2）有接受相應微創治療的適應證；（3）接受微創治療前未行手術切除或其他微創治療等治療方法；（4）沒有手術切除的指征；（5）有完整的臨床資料。排除標準：（1）門靜脈主干癌栓形成；（2）腫瘤有遠處轉移；（3）在治療后的隨訪期間接受第2次手術或微創治療。

1.2 方法

1.2.1 儀器設備 LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司），凸陣探頭；Philips IU22彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭飛利浦公司），凸陣探頭。射頻儀為Cool-tip冷循環射頻消融系統（美國泰科公司），最大輸出功率200W，射頻消融電極裸露端3cm。微波儀為南京康友公司KY-2000微波消融儀，輸出功率10～100W，微波天線裸露端3cm。

1.2.2 治療方法

1.2.2.1 經皮熱消融組 患者局部麻醉（1%利多卡因）+靜脈麻醉（丙泊酚、芬太尼）后，在超聲引導下進行熱消融治療。根據病灶大小、位置等確定消融的時間，對較大腫瘤采取多點重疊消融，消融區域盡可能超過腫瘤邊緣5mm的安全邊界。

1.2.2.2 TACE組 患者采用Seldinger技術進行股動脈穿刺，導管置于腹腔干動脈后造影，依據造影所見將導管超選擇性插入肝腫瘤供血動脈，根據腫瘤大小及肝功能情況選擇碘化油及化療藥物劑量。病灶最大徑≥5cm、肝功能情況較好（Child A級）的患者，用碘化油10ml、表阿霉素40mg混合乳劑，在X線監視下經導管注入腫瘤供血動脈內進行栓塞治療；病灶最大徑＜5cm或肝功能Child B級的患者酌情減半或減量。然后再注入奧沙利鉑100mg（病灶較小及肝功能欠佳者用50mg），最后再用明膠海綿顆粒栓塞供血動脈的主干。

1.3 傾向分值匹配法匹配

1.3.1 臨床基線資料采集 通過詢問患者病史及各項輔助檢查，采集以下臨床基線資料：（1）性別；（2）年齡；（3）有無 HBV 感染；（4）有無 HCV 感染；（5）腫瘤個數；（6）腫瘤最大徑；（7）血清甲胎蛋白（AFP）；（8）肝功能Child分級；（9）巴塞羅那（BCLC）分期。

1.3.2 變量選擇與賦值 以組別（經皮熱消融組、TACE組）為因變量，以采集的各項臨床基線資料為自變量進行賦值。

1.3.3 方程建立與卡鉗配對 在Statistic Analysis System（SAS）8.1統計軟件中輸入144例患者的所有變量賦值數據，選擇logistic回歸分析模式，計算機程序經過數據分析后將自動計算出各變量的優勢比（OR值）和回歸系數，并得出回歸方程，所得P值即為傾向分值（本研究中的傾向分值是指任意1例患者接受TACE治療的條件概率）。

本研究中設的卡鉗值為0.05。將TACE組受試對象隨機排序，選擇第1個病例，在經皮熱消融組中查找傾向指數差別在卡鉗值范圍內（本研究中為±0.05）的病例，只需找到1例即匹配成功；如果找到多例，則選擇傾向分值最接近者進行匹配；如果找不到則匹配不成功，舍掉該病例，繼續進行TACE組中第2個病例的匹配，直到TACE組中所有受試對象都匹配完畢。

1.4 觀察指標 （1）評價匹配效果：比較匹配前、后兩組患者臨床基線資料；（2）觀察并比較匹配后兩組患者生存率：兩組患者的隨訪形式均為門診及電話隨訪。

1.5 統計學處理 應用SAS 8.1統計軟件；計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，兩組比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，匹配后兩組患者生存率的比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 匹配效果評價

2.1.1 匹配前兩組患者臨床基線資料比較見表1。

表1 匹配前兩組患者臨床基線資料比較

由表1可見，除性別、年齡、AFP水平外，匹配前兩組患者其余臨床基線資料比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。即未經匹配前，這些臨床基線資料會對結果造成影響，兩組患者不具有可比性。

2.1.2 匹配后兩組患者臨床基線資料比較見表2。

表2 匹配后兩組患者臨床基線資料比較

由表2可見，經匹配后得到49對患者，兩組患者臨床基線資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。即經匹配后得到的兩組新患者樣本均衡，具有可比性。

2.2 匹配后兩組患者生存率比較見圖1。

由圖1可見，匹配后經皮熱消融組和TACE組患者的中位生存時間分別為17.4、14.2個月，1年生存率分別為68.4%、53.6%，3年生存率分別為36.2%、22.4%。匹配后經皮熱消融組患者1、3年生存率均高于TACE組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

圖1 匹配后兩組患者生存曲線比較

3 討論

臨床上對肝細胞肝癌的治療中，外科手術切除治療仍是目前最有效的方法。但是有很大部分的肝細胞肝癌患者被確診時已不宜進行手術切除治療，主要原因有：腫瘤的體積大，壓迫周圍重要的管道或侵犯臨近的器官；很可能會有微小轉移或播散，難以徹底的根治；手術過程中可能會擠壓或翻轉腫瘤，導致癌細胞脫落進入腹腔或周圍的管道形成轉移病灶；為完整地切除腫瘤，患者必須損失較多的正常肝組織，容易導致肝功能失代償[5-6]。因而，有很大部分患者接受的是非手術切除的治療。

當前肝細胞肝癌非手術切除治療方法有經皮熱消融（射頻和微波）、TACE以及化療/靶向治療等，經皮熱消融和TACE是首選的兩種治療方法。TACE作為傳統的中晚期肝癌最常用的治療方法，可以降低全身毒性、提高局部療效，但其也有一定的缺點，它受限于栓塞材料，且由于腫瘤供血動脈存在多樣性，尤其對一些乏血供腫瘤，碘化油難以在病灶內完全充填，這就決定了TACE治療后腫瘤細胞不能被全部滅活。熱消融是近年來新發展的微創治療肝細胞肝癌的手段，它利用熱能破壞腫瘤細胞，達到滅活腫瘤的目的，對肝細胞肝癌的治療效果非常顯著。經皮熱消融治療小肝癌已納入美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南。但是一些特殊部位的肝細胞肝癌的單一熱消融治療有一定的困難。近年來，隨著輔助手段的多樣化，單一熱消融在治療一些困難病灶中取得了良好的療效。例如，對于靠近胃腸道等重要臟器的病灶，可采用人工腹腔積液的方法來隔開胃腸道，避免熱損傷；對于靠近膈肌、受肺組織中氣體遮擋而顯示不清的病灶，可采用人工胸腔積液、腹腔積液和（或）單肺通氣，使病灶顯示清晰[7]。對于二維超聲顯示不清的病灶，可采用超聲造影準確定位，并成功輔助消融。利用輔助手段后，熱消融的肝細胞肝癌原位滅活率大大提高[8-11]。

對于經皮熱消融和TACE兩種方法治療肝細胞肝癌孰優孰劣的爭論一直存在。根據美國肝臟疾病研究協會于2005年發布的指南指出，經皮熱消融和TACE各有其獨立的預后影響因素，如腫瘤負荷、肝硬化程度以及患者的一般狀態等。隨機化臨床試驗可以準確評價不同治療方法的優劣，但在實際應用中，常受到各種因素限制，如醫學倫理、患者經濟能力等，往往難以實現[12]。傾向分值匹配法是一種很好的處理非隨機化數據的方法，經匹配后的各個混雜變量在兩個不同分組間變得均衡可比，相當于“事后隨機化”，使觀察性數據達到“接近隨機分配數據”的效果，最大程度地減少了選擇偏倚，并能直接評價匹配效果[13]。本研究結果顯示，經匹配后的兩組患者臨床基線資料比較差異均無統計學意義，說明傾向分值匹配法可有效減少選擇偏倚；采用傾向分值匹配法平衡混雜因素之后，采用經皮熱消融治療的肝細胞肝癌患者1、3年生存率均高于采用TACE治療的患者。

綜上所述，對于肝細胞肝癌的非手術切除治療，經皮熱消融的短期治療效果優于TACE。