綜合利用兩個數據庫進行藥品不良反應風險信號挖掘方法的探索

王芳，李永輝，郭瑞鋒，劉欣欣，張晶晶

目前，我國藥品的質量評價所面臨的一個難題就是仿制藥品眾多，同一種藥品由多家企業生產，其生物效價、臨床療效和不良反應不盡相同[1]，如何選用和比較同種藥品的質量、臨床療效以及安全風險是當前所必須面對、亟待解決的問題，也是藥學工作者推進合理用藥、減少藥源性損害發生的一項重要工作[2]。研究[3-9]表明藥品不良反應的發生和藥品質量具有相關性，通過比較不同廠家生產的同通用名藥品不良反應發生率探究藥品安全風險與質量的相關性具有一定的挑戰性和新穎性。藥品不良反應監測數據是做好藥品監管工作的技術基礎和科學依據，充分分析、有效利用這些數據，檢測和質量相關的風險信號，是風險管理和科學監管的重要環節和前提。

國家食品藥品監督管理總局發布的《國家藥品不良反應監測年度報告》[10-15]中連續六年(2011--2016年)抗感染藥不良反應病例報告數量居首位，排名首位的是頭孢菌素類抗生素，其嚴重不良反應以過敏反應為主。

本研究將國家藥品不良反應監測系統的不良反應數據庫與河北省食品藥品監督管理局藥品電子檢驗報告監管部門核查系統中醫療機構藥品購進數據相結合進行分析，選取頭孢菌素類中的3個品種為樣本研究不同藥品生產企業間的同通用名藥品不良反應報告率的差異，差異有統計學意義的企業及其品種作為風險信號，為進一步的風險信號篩選、分析、確認、分析和風險管理找準方向。

1 資料與方法

1.1研究假設為研究不同企業生產的同通用名藥品之間安全性差異，可通過比較不同企業生產的該藥品不良反應發生率來實現。藥品的不良反應實際發生率可通過如下公式計算：

Ki=νi/ηi

其中Ki代表某企業生產的某類藥品的不良反應發生率，νi為該企業該藥品的不良反應發生次數，ηi為該企業的藥品使用人次。但由于實際工作中，νi與ηi均無法直接獲得，故可以考慮利用藥品不良反應上報數及藥品采購量來反映藥品不良反應發生率。

由于用藥人次ηi無法直接測量，可采用文獻中的辦法來估算用藥人數[16]。

用藥人數≈藥品采購量/(用藥日數×定義日劑量)

假設病人感染程度不同時對所用藥品的生產企業沒有傾向性，則可認為用藥日數×定義日劑量為一個常數，直接使用采購量來代替用藥人數，藥品不良反應報告率的絕對數值都會偏小，但ADR的發生強度的比較仍可進行。

不良反應自發報告系統統計數據與藥品的真實不良反應發生率之間存在差異，自發報告上報數ν′與真實不良反應發生數ν之間存在如下關系：

ν′=αν{|0≤α≤1}

為應對這種差異，本研究假設醫療機構對于不同企業生產的同類藥品的不良反應上報情況不存在傾向性，各企業產品的α值近似相等，使用ν′值計算的不良反應事件差異可以反映產品ν值的差異。

將不良反應上報數與用藥頻度作為替代指標衡量藥品安全性，則：

本研究使用藥品不良反應上報數與藥品采購量的比值作為藥品不良反應報告率，通過比較同種藥品不同生產企業間的藥品不良反應報告率，反映不同企業間藥品安全性差異情況。

1.2數據來源及研究方法藥品不良反應報告資料來自國家藥品不良反應監測系統河北省數據庫，不良反應報告時間為2014年1月至2015年12月，根據藥品不良反應上報情況，選取抗感染類藥品中不良反應報告占比較高的頭孢菌素類中三個品種作為研究對象。納入研究范圍的通用名藥品包括注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢呋辛鈉和注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉;對不良反應數據進行標準化處理后，按通用名、生產企業分類做描述統計分析。研究進一步采集河北省食品藥品監督管理局藥品電子檢驗報告監管部門核查系統中醫療機構藥品采購數據。以研究藥品的ADR例數與對應的采購量比值來表示不良反應報告率。對同通用品不同企業的藥品不良反應報告率差異進行比較，以χ2檢驗判別結果，P<0.05為差異有統計學意義，并計算其相對危險度(Relative risk，RR)[17]。

由于無法獲得藥品實際使用量信息，本研究采用藥品采購數量替代藥品使用量信息計算不良反應報告率。藥品采購數量來源是醫療機構通過河北省食品藥品監督管理局藥品電子檢驗報告監管部門核查系統查驗購進藥品電子檢驗報告時所產生的購進數量。此系統是由河北省食品藥品監督管理局開發并在全省范圍內使用的。省內各涉藥單位在采購藥品時必須索要或查驗所購進藥品的檢驗報告并如實填報采購數量。管理人員可通過登錄系統查詢省內各類涉藥單位(包括藥品生產企業、經營企業、藥品使用單位等)藥品供應或采購數量。

2 結果

2.1數據清洗本研究對不良反應數據中生產企業、劑型或給藥方式等信息缺失或明顯錯誤的條目進行人工清洗，并與藥品采購數據中的生產企業進行匹配，篩除不合格數據及未匹配數據。并以清洗匹配后的不良反應例數(n)與該藥品年度報告的不良反應例數(N)的比值計算匹配度。

3種藥品連續2年不良反應報告率及供應量匹配情況見表1。

2.2不良反應報告率比較為研究各企業生產的藥品與同品種其他企業產品的安全性，本研究按下式計算各企業與其他產品不良反應報告率的相對危險度(RR)，并以χ2檢驗結果判別其統計顯著性。

本研究共涉及三種同通用名藥品，企業采購量信息180條，其中41條(22.78%)企業不良反應報告率顯著高于同品種其他企業;63條(35.00%)企業不良反應報告率顯著低于同品種其他企業;34條(18.89%)與同品種其他企業相比差異無統計學意義;42條(23.33%)只有采購量數據，未見不良反應報告，見表2。

3 討論

3.1不良反應報告率可提示藥品生產企業質量安全風險已有研究表明同品種藥品的不良反應發生率與不同的藥品生產企業存在關聯性：阿奇霉素國產較進口合資的不良反應發生率高[3];華蘭生物的流感疫苗較葛蘭素史克的ADR發生率高[4];國產甲氨蝶呤較進口的致肝損害的發生率高[5]。不同廠家生產的頭孢拉定引起血尿的發生率存在差異[6]。

此外有研究表明不良反應發生率與藥品質量相關：抗生素的藥品不良反應發生率偏高的生產企業其雜質總量的數據偏高[7];頭孢拉定中不溶性微粒增多會導致血尿不良反應發生[8]。藥品流通環節采取針對性風險管理措施能夠顯著降低藥品的不良發生發生率[9]。

藥品不良反應的發生率能夠快速反映藥品的質量情況，揭示不同企業間的質量差異性，是風險在臨床用藥安全的一個窗口，可作為藥品安全性評價的直接證據。由于實際工作中不良反應發生率難以獲得，本研究通過不良反應報告率間接反映不良反應發生率，來快速提取風險信號，識別風險和確認風險，為后續的信號分析評價研究及利用找準方向，適應當前形勢、經濟、實用、可操作。

3.2兩個數據庫(不良反應數據與藥品采購數據)匹配度較高河北省每年通過國家藥品不良反應監測收集的報告數4萬余份，但僅能反映發生頻數，因沒有使用人次數，不能反映不良反應發生率的情況。藥品電子檢驗報告監管部門核查系統僅能提供藥品采購量的情況，不能反映不良反應發生頻數的情況。綜合利用該兩個數據庫可獲得不良反應報告率，可作為挖掘不良反應風險信號的切入點。

國家藥品不良反應監測系統的不良反應上報數據與藥品電子檢驗報告監管部門核查系統中藥品采購量信息匹配度在73.04%～95.24%之間，總體匹配度為86.39%。總體來看，ADR數據與藥品采購數據匹配情況較理想，具有一定的分析利用價值，可綜合利用該兩個系統進行數據挖掘。

3.3不同企業生產的同種藥品不良反應報告率之間存在差異由本研究結果來看，不同企業生產的同品種藥品不良反應報告率之間確實存在一定的差異性，22.78%的藥品不良反應報告率高于同類其他企業生產的藥品，差異有統計學意義，18.89%的藥品不良反應報告率低于同類其他企業生產的藥品，差異有統計學意義。同品種之間的不良反應報告率差異較大，相對危險度最高達431.10，風險信號指示強烈。不良反應報告率高于同類其他藥品，差異有統計學意義的的條目可視為產生一個不良反應風險信號，提示我們該企業生產的該類藥品可能存在安全性隱患，應加強監測并結合其他相關方法找出風險原因并判定其風險等級。

表1 目標藥品不良反應上報及用量匹配情況

注：采購量=規格×支數

表2 不同生產企業不良反應報告率比較情況/家

3.4綜合利用兩個數據庫進行藥品不良反應風險信號挖掘方法的特點

3.4.1快速、準確、經濟甄別風險信號 獲取準確的不良反應發生率研究成本高，需投入大量的人力、財力、物力，比較眾多不同廠家的ADR發生率需要的樣本量大、工作量巨大、周期長，難以實現。該方法快速、準確、經濟的提取不良反應風險信號，為進一步深入探究找準方向和目標。

使用不良反應報告率替代ADR發生率，有產生偏倚的可能性，為減少假陽性信號的干擾，提高方法準確性，可在差異有統計學意義的前提下為相對危險度設定高閾值，閾值過高會遺漏信號，閾值可根據實際情況進行調整。

3.4.2與既有信號檢測方法的不同之處 當前藥品不良反應比較經典的信號檢測方法有頻數法(PRR、ROR、MHRA)和貝葉斯法(BCPNN、MGPS)等，數據來源為單個數據庫(如國家藥品不良反應監測系統數據庫)，針對某藥品和某特定不良反應提取風險信號。本研究信號檢測方法綜合利用兩個數據庫，在確定為同品種一藥品的情況下，重在區別企業間差異性，針對藥品不良反應的發生情況與企業之間的關聯性提取風險信號。

3.4.3信號的應用 提取到的風險信號，可提供給臨床加強監測，對風險進行進一步分析評估;可反饋給相關藥品生產企業，企業對風險信號進行分析評價，進一步探究其內在原因加強藥品生產質量控制;可作為藥品安全性風險信號供藥品監管部門或相關研究機構做進一步研究與參考。

該方法可進一步拓展應用，如比較同一生產企業同一品種不同生產批次的ADR報告率差異，本研究進行過程中，曾發現某企業A批次的ADR報告率高于其他批次(χ2=6.85，P=0.008 9)，差異有統計學意義，在對企業進行藥品生產質量管理規范(GMP)認證檢查時重點查閱了該兩個批次的生產批記錄，A批次生產期間懸浮粒子量有1 h超標，信號得到了初步確認。

3.5展望將藥品不良反應數據庫與藥品電子檢驗報告監管部門核查系統數據進行聯合分析，能夠快速、準確甄別出同通用名下不同企業生產的藥品之間的安全性可能存在的差異，但受限于數據來源的局限性，該研究目前尚不能夠作為確定性證據反映藥品的安全等級，但可作為風險信號提示，縮小研究范圍，鎖定目標企業，據此進行藥物流行病學研究或相關臨床試驗研究以對相關藥品的安全性差異進行進一步探討和確認。待藥品不良反應監測工作達到較成熟的階段，不良反應報告數接近甚至近似等于不良反應發生次數和藥品電子檢驗報告電子平臺更加全面完善時，不良反應報告率會更接近真實的不良反應發生率，風險信號提取的準確性將大大提升，方法進一步確立。