非甾體抗炎藥在預防胃癌中的研究進展

高宇飛，張臘紅，方家恒，李國熊

(杭州師范大學附屬醫院 消化內科，浙江 杭州 310015)

胃癌(gastric cancer, GC)是全球常見的惡性腫瘤，據國際癌癥研究機構發布的全球癌癥患病現狀調查，2012年中國GC發病例數占全球GC發病例數的42.6%，其死亡率(45.0%)居第六位[1]。NSAIDs作為環氧化酶抑制劑對GC、前列腺癌、結腸癌等多種癌癥具有預防的效果，本文主要就NSAIDs預防GC的現狀、作用機制及其與胃黏膜血清學活檢指標相關性作一綜述。

1 患者的一般情況與GC的關系

GC的發生是一個多因素參與、多階段發展的復雜致病過程，不同患者因年齡、性別、生活習慣、身體狀況，及有無長期服藥史等情況的不同，其GC發病的風險不盡相同。劉林波等[2]回顧分析了598 例原發性GC患者的臨床資料，統計分析了各年齡段患者GC的發病情況，發現發病年齡>40歲(中、老年組)的GC患者占90.5%，顯著高于≤40歲的患者(青年組)；GC發病率隨著年齡的增長而升高。Wang等[3]分析了525例消化科門診病例，對其性別、婚姻狀況、文化程度、居住區域、吸煙、飲酒狀況、BMI、有無幽門螺桿菌(H.pylori)感染及有無糖尿病史共9項因素進行統計分析后發現，文化程度低于學士學位、每日吸煙20支以上、長期飲酒的患者更易罹患GC，若每周規律服用阿司匹林≥7片(OR=0.56, 95%CI: 0.32～0.96，P=0.03)、持續服用10年以上(OR=0.60, 95%CI: 0.47～0.67，P<0.05)可減少GC的發病率，這表明長期服用一定劑量的阿司匹林可能會降低GC的發生率。

2 NSAIDs預防GC的研究現狀

2.1 NSAIDs對胃癌前病變的影響 E-鈣黏蛋白(cadherin)基因(CDH1基因)是一種抑癌基因，而CDH1甲基化是預測GC的獨立指標，Michigami等[4]對74例慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)患者進行研究，研究組為規律口服阿司匹林3年以上的CAG患者，對照組為未曾服用阿司匹林的CAG患者。測定兩組患者胃活檢標本中CDH1甲基化水平發現，規律服用阿司匹林患者的CDH1甲基化水平較對照組顯著降低(OR=0.15，95%CI:0.06～0.41，P=0.0002)，表明規律服用阿司匹林有可能降低CAG患者GC的發病率，對GC具有預防的效果。

2.2 NSAIDs的用藥劑量和持續時間 近年來有研究表明[5]，持續服用阿司匹林的患者2年內罹患GC的風險下降了11%，間接證明了阿司匹林或許能減少GC的發生。早年已有學者初步研究[6]發現，每周至少服用阿司匹林2次，服用超過1個月的患者，罹患胃腺癌的風險下降了30%。近年來Kong等[7]對21例規律口服阿司匹林的CAG患者進行研究，服藥的劑量均小于200 mg/次，按頻次分組為1-30次/月、>30次/月，按持續時間分組為≤1年，2～5年，6～9年、> 10年，結果發現規律服用阿司匹林<200 mg/次，>30次/月，持續2～5年可顯著減少罹患GC的風險；Kim等[8]在2004年至2010年間，對3907名規律服用阿司匹林的患者及7808名不服用阿司匹林的患者進行隨訪，隨訪患者的服藥劑量均為100 mg/日，按持續時間分組為：0.5～1.0年組、1.1～2.0年組、2.1～3.0年組、> 3.0年組，隨訪時間中位數為6.4年，結果顯示：隨訪期間共有117例患者診斷為GC，其中31例規律口服阿司匹林，86例未曾服用阿司匹林；規律服用阿司匹林、持續3年以上可顯著降低GC的發病率。

3 NSAIDs預防胃癌可能的機制

3.1 環氧化酶(cyclooxygenase, COX)依賴的抗腫瘤機制

3.1.1 抑制前列腺素(prostaglandin, PG)合成 NSAIDs主要通過抑制PG合成過程中的關鍵酶——COX來發揮其抗腫瘤作用：NSAIDs可減少COX來源的PGE2的合成，而PGE2與GC的發生關系密切。其可能的機制有：第一，Echizen等[9]研究發現，TLR/MyD88通路和COX-2/PGE2途徑相互作用，是影響腫瘤局部微環境形成的關鍵因素，而NSAIDs通過抑制COX-2從而減少PGE2的同時可干擾TLR/MyD88通路和COX-2/PGE2途徑的信號轉導，從而起到抗腫瘤作用。第二，PGE2可抑制巨噬細胞、自然殺傷細胞的活性，減少腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白細胞介素-1等淋巴因子的產生，促進腫瘤細胞的生長。第三，在腫瘤生長的早期，PGE2可增加細胞內環磷酸腺苷(cyclic Adenosine-3’,5’-monophosphate, cAMP)的產生，抑制腫瘤細胞的凋亡。第四，APC、ras、p52等基因突變可導致COX-2水平顯著升高，PGE2合成增加，促進腫瘤細胞的增殖，而NSAIDs減少PGE2的合成，抑制腫瘤細胞的生長。

3.1.2 抑制新生血管的形成 血管形成在GC的發生發展中十分重要，COX-2能促進血管增殖，其可能的機制有：第一，COX-2可通過整合素avβ3促使血管生成，Dormond等[10]研究發現NSAIDs可抑制內皮細胞COX-2的表達，降低整合素avβ3的活性，抑制纖維母細胞生長因子-2誘導的腫瘤血管形成。第二，研究發現COX-2可促進基質金屬蛋白酶(MMPs)的合成，從而促進腫瘤血管的生成。有研究發現[11]，腫瘤細胞中高表達的MMP-2在RIP1-Tag2小鼠中被敲除后，其腫瘤血管減少。第三，COX-2可誘導VEGF、bFGF等血管生成因子的表達，促進腫瘤新生血管的合成。

3.2 非COX依賴的抗腫瘤機制

3.2.1 調節促癌和抑癌基因的表達 NSAIDs抑制腫瘤細胞的生長并不完全依賴COX-2途徑。β-連環蛋白(β-catenin)是調節細胞黏附的重要因素，APC基因作為一種抑癌基因，可通過調節β-catenin而影響細胞的黏附功能。若APC基因發生突變，則β-catenin將與APC基因解離，激活促癌基因c-myc、cyclinD10的表達，從而導致腫瘤細胞的生長。Liggett等[12]研究發現NSAIDs可下調β-catenin水平，降低轉移蛋白復合體Smad2 / 3活性，從而抑制腫瘤細胞的增殖與黏附能力，抑制腫瘤的生長。Akrami等[13]研究了NSAIDs在人胃癌細胞株(AGS)中潛在的抗腫瘤作用，發現p53基因具有誘導腫瘤細胞凋亡的功能；NSAIDs可上調p53基因的表達，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤的發生與發展。

3.2.2 活性氧類(ROS)生成 Jeong等[14]發現 NSAIDs可通過促進ROS的生成來發揮抗癌作用。NSAIDs可誘導快速生成細胞內ROS，而ROS介導核因子-κB(NF-κB)、轉錄因子3(activating transcription factor 3, ATF3)的激活和DNA損傷在誘導腫瘤細胞凋亡中均起到重要作用。

4 NSAIDs對胃粘膜血清學活檢指標的影響

胃粘膜血清學活檢包括血清胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogenⅠ, PGⅠ)、PGⅡ、胃泌素17(gastrin 17, G17)。上述三個指標的動態變化與不同部位胃粘膜的分泌狀態、功能變化及感染情況密切相關，因此通過檢測和觀察，可用于評估胃粘膜功能狀態[15]。PG的測定更有助于對GC高風險人群的篩查：在日本，萎縮性胃炎的診斷臨界值以及GC高危人群的篩查標準是PGⅠ濃度≤70 ng/mL且PGⅠ/PGⅡ≤3.0；在我國，此標準則為PGⅠ濃度≤70 ng/mL且PGⅠ/PGⅡ≤7.0。Eybpoosh等[16]研究發現，同時檢測血清抗Hp抗體、PGⅠ、PGⅡ更有助于預測GC的風險。與三項均陰性相比，單PGⅠ低(OR=2.6)、PGⅠ且PGⅠ/PGⅡ低(OR=3.6)、Hp陽性且PGⅠ低(OR=5.0)、Hp陽性且PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ均低(OR=10.48)患者罹患GC的風險依次升高，說明抗Hp抗體聯合胃粘膜血清學活檢更能預測GC。

在劉雋等[17]的研究中，共納入200例規律口服阿司匹林0.1 g/日，持續6個月以上的患者，根據有無上腹部不適、疼痛、反酸、噯氣、消化道出血癥狀，分為癥狀組(119例)和無癥狀組(81例)，另選取20例1年內未曾口服阿司匹林的健康者作為對照組，用ELISA法測定其血清PGⅠ，PG Ⅱ和G17水平，結果顯示：無論癥狀出現與否，服用阿司匹林患者的PGⅠ、PG Ⅱ和G17水平均顯著高于未曾口服阿司匹林的健康者(P<0.05)；癥狀組患者的PGⅠ、PG Ⅱ水平較無癥狀組升高更明顯。宋斌等[18]對441例長期就診的冠心病患者進行了隨訪研究，將其中224例長期規律服用阿司匹林的患者為研究組，217例不規律服用阿司匹林的患者為對照組；在原阿司匹林劑量基礎上，均加用阿司匹林25 mg/日，連續口服6個月，測定兩組患者加劑量前后的胃粘膜血清學指標水平，結果顯示：研究組PGⅡ水平由7.34±4.73 ng/mL升至15.37±8.64 ng/mL，G17水平由5.53±6.96 ng/mL升至8.58±13.42 ng/mL，均明顯高于對照組(P<0.05)，提示服用阿司匹林的持續時間、總劑量與胃粘膜的功能相關。

5 展望

目前已有諸多研究發現，規律服用NSAIDs可影響胃粘膜的功能狀態，但NSAIDs與胃癌前病變患者的胃血清學活檢指標之間的相關關系仍有待進一步研究探討，臨床上仍需更多更好的統計研究，為NSAIDs預防GC的具體服藥方案提供依據。