左西孟旦在膿毒癥誘導急性心力衰竭患者中的應用研究

蘭蘊平，于 佳，劉蓉安，雷 雨，羅小秀，曾 帆*

0 引言

膿毒癥是由于宿主對感染反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙，是全球范圍導致死亡的主要原因之一[1]。由于感染后全身血管床擴張、對兒茶酚胺反應性低以及心肌抑制，即使給予充足的容量復蘇，患者仍然可能存在持續的低血壓[2]。兒茶酚胺類藥物是膿毒癥休克的一線治療藥物[3]，但研究證實，血中大劑量兒茶酚胺類物質與預后差、嚴重不良反應相關，包括心肌損傷及外周缺血[4-6]。左西孟旦是鈣離子增敏劑，為新型正性肌力藥物，與兒茶酚胺類藥物比較，其具有增強心肌收縮力、擴張血管，且不增加氧耗的優勢[7]，廣泛用于急性心力衰竭的治療。但左西孟旦在膿毒癥誘導急性心力衰竭患者中的效果如何，尚不明確。本研究通過前瞻性隨機對照的方法，探索給予膿毒癥并發急性心力衰竭患者左西孟旦后的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年5月至2018年5月我科收治的膿毒癥誘發急性心力衰竭患者45例，男30例，女15例，年齡29～93歲。入選標準：①年齡≥18歲；②符合2016年膿毒癥診治指南中膿毒癥及膿毒癥休克標準[8]；③左心射血分數(LVEF)≤45%。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女；②合并心肌病、心肌炎、感染性心內膜炎、急性心肌梗死者。

1.2 研究方法 依照隨機數字表法分為2組：試驗組(左西孟旦組)22例，對照組(多巴酚丁胺組)23例。兩組患者均根據指南實施常規治療，包括補液、抗菌藥物、血管活性藥物、機械通氣等。試驗組左西孟旦配制方法：5%葡萄糖45 ml+左西孟旦12.5 mg，負荷量12 μg/kg緩慢泵入，持續10 min，維持量0.2 μg/(kg·min)，持續靜脈泵注24 h。對照組采用多巴酚丁胺5～10 μg/(kg·min)，持續7 d。

比較兩組患者治療前后疾病危重度[急性生理和慢性健康評分(Acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)和序貫器官衰竭評分(SOFA)]、心指數(CI)、每搏輸出量指數(SVI)、LVEF、N末端腦鈉肽(NT-ProBNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)、乳酸(Lac)、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)、ICU住院時間、ICU住院花費以及28 d死亡率。該研究符合我院倫理學標準并得到倫理委員會的批準，所有患者均由授權親屬簽署知情同意書。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組22例，男14例，女8例，年齡35～91歲，平均年齡(70.91±14.91)歲。對照組23例，男16例，女7例，年齡29～93歲，平均年齡(72.65±16.84)歲。感染部位主要來源于肺部、腹腔、血液、其他(皮膚軟組織、泌尿系統等)。兩組患者年齡、性別、感染部位比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

2.2 兩組患者疾病危重度等臨床資料比較 入組時，兩組患者疾病危重度評分、心功能指標、心衰及心肌損傷指標、微循環灌注指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。在疾病危重度評分中，入組7 d后，兩組APACHEⅡ、SOFA評分降低，且試驗組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；在心功能指標中，入組7 d后，兩組CI、SVI、LVEF升高，且試驗組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。在心衰及心肌損傷指標中，入組后7 d，兩組NT-ProBNP、cTnI降低，且試驗組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。在微循環灌注指標中，入組后7 d，兩組患者Lac降低、ScvO2升高(P<0.05)，且兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組ICU住院時間較對照組縮短(P<0.05)。兩組ICU住院費用、28 d死亡率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

3 討論

有報道，嚴重膿毒癥患者心肌抑制發生率高達40%～50%，是膿毒癥相關的死亡原因之一[9-10]。臨床上主要表現為膿毒癥休克最初幾天出現左心室收縮和舒張功能障礙(LVEF<45%)[11-14]。膿毒癥導致心肌抑制而最終發生心功能障礙的發生機制至今仍不清楚，研究者推測其可能的機制主要包括腎上腺素能通路的下調、鈣離子通路紊亂、心肌纖維電化學偶聯失調、線粒體功能異常，心肌抑制細胞因子，如白細胞介素6 (IL-6)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)在膿毒癥誘發的心肌抑制中亦發揮重要作用[15]。

表2 兩組臨床資料比較

根據最新膿毒癥指南，對膿毒癥休克患者血流動力學優化治療主要通過充分液體復蘇、血管活性藥物等治療，而對于膿毒癥所致的心肌功能抑制，給予多巴酚丁胺能夠提高心輸出量[8]。盡管多巴酚丁胺增加了膿毒癥休克患者心輸出量，卻并未改善患者微循環障礙及外周組織灌注[16]，反而增加90 d死亡率[17]。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑、血管擴張劑，近年來廣泛應用于急性心力衰竭患者。其不僅具有正性肌力、血管擴張的作用，還具有抗炎和抗凋亡作用。左西孟坦的藥物半衰期雖然僅為1.5 h，但其活性代謝產物OR-1896半衰期長達80 h，因而單次用藥后，藥物作用可持續1周。在此期間，大多數膿毒癥休克患者基本能夠恢復血流動力學穩定[18]。另外，一些研究證實，左西孟旦對膿毒癥相關肝功能[19]、腎功能[20]及肺功能[21]損傷有益，即在對膿毒癥患者器官功能的保護方面也有一定作用。

本研究比較了左西孟旦與多巴酚丁胺對膿毒癥并發急性心力衰竭患者臨床指標的影響，旨在通過研究，為膿毒癥并發急性心力衰竭患者提供診治新思路。本研究顯示，與對照組相比，試驗組給予左西孟旦7 d后，患者疾病危重度評分(APACHEⅡ、SOFA評分)、心功能指標、心衰及心肌損傷指標以及微循環灌注指標均具有明顯優勢，且住院時間較對照組縮短，表明左西孟旦可以改善患者心功能、乳酸及組織灌注，從而改善疾病危重度、器官功能、血流動力學及微循環灌注，縮短患者住院時間。有研究表明，心肌損傷指標NT-ProBNP是膿毒癥誘發心肌損傷患者死亡的重要預測因素[22]，本研究中，患者應用左西孟旦后NT-ProBNP明顯降低，證明其對膿毒癥患者心肌保護作用顯著。但是在ICU住院費用、28 d死亡率方面，試驗組并無明顯優勢，與Gordon等[20]及周小洋等[23]的研究結果一致，推測其原因可能為膿毒癥休克往往并發多臟器功能衰竭，病情復雜，影響患者死亡率的因素眾多以及樣本量少等。

為避免左西孟旦的常見不良反應，如低血壓、心動過速或心律失常，強調對入組患者需按照膿毒癥指南進行充分液體復蘇，同時在輸注左西孟旦過程中，采用持續靜脈泵入的方法給藥，最大程度降低不良反應的發生率，本研究未觀察到明顯不良反應。為減少人為誤差，入組患者兩次超聲檢查為同一名醫生完成。但本研究仍存在一定不足，病例收集周期短，為單中心研究，樣本量少，可能對結果的論證力度不夠。

綜上，本研究提示左西孟旦可明顯改善膿毒癥誘導急性心力衰竭患者疾病危重度評分、心功能以及微循環灌注，縮短住院時間。在今后的研究中，尚需擴大樣本量，觀察遠期生存率，為臨床提供理論依據。