治療重癥低血壓新藥—血管緊張素Ⅱ

李艷嬌，董 雷，韓騰飛，陶娌娜*

0 引言

低血壓(Hypotension)是指體循環(huán)動脈壓力低于正常的狀態(tài)。休克是血壓迅速下降導(dǎo)致重要臟器組織中的微循環(huán)灌流不足、代謝紊亂和全身各系統(tǒng)的機能障礙。嚴重休克常常與低血壓相關(guān)[1]，需要血管升壓藥維持平均動脈壓(Mean artery pressure，MAP)為65 mmHg。血管擴張性休克是最常見的休克類型，而膿毒性休克是最常見的血管擴張性休克。研究顯示，膿毒癥患者占所有重癥監(jiān)護病房(ICU)入院人數(shù)的30%[2]，死亡率高達40%～50%[3]。目前，臨床常用的治療血管擴張性休克的升壓藥是腎上腺素能藥物，包括去甲腎上腺素(Noradrenaline，NE)和腎上腺素[4]。但由于其治療窗較窄，過量使用會引起多種并發(fā)癥，因此，添加具有不同作用機制的另一種血管升壓藥可能有助于減少這種并發(fā)癥。

血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)靜脈注射液是La Jolla制藥公司開發(fā)的治療重癥低血壓新藥，于2017年12月21日經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)優(yōu)先審批程序批準(zhǔn)，用于成人治療因膿毒性休克或其他分布性休克引起的嚴重低血壓。AngⅡ是一種可能通過血管平滑肌中的Gq蛋白刺激機制起作用的血管加壓藥物。

1 作用機制和藥物結(jié)構(gòu)

AngⅡ(商品名：Giapreza)是一種八肽激素，是一種有效的血管升壓藥，通過激活A(yù)ngⅡ 1型受體(AngiotensinⅡ type 1 receptors，AT1R)誘導(dǎo)血管收縮[5]，AT1R激活G-偶聯(lián)蛋白途徑，活化磷脂酶C，誘導(dǎo)血管收縮。AngⅡ通過血管收縮和醛固酮釋放增加血壓。

GIAPREZA是合成人AngⅡ的無菌水溶液，用于輸注靜脈內(nèi)給藥。每1 ml GIAPREZA含2.5 mg AngⅡ，相當(dāng)于2.9 mg血管緊張素Ⅱ乙酸酯，25 mg甘露醇及用氫氧化鈉和/或鹽酸調(diào)節(jié)至pH 5.5的注射用水。合成的血管緊張素Ⅱ乙酸鹽(LJPC-501)的化學(xué)名稱是L-天冬氨酰-L-精氨酰-L-纈氨酰基-L-酪氨酰-L-異亮氨酰-L-組氨酰-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸乙酸鹽，是一種白色至灰白色粉末，可溶于水。LJPC-501的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1。

2 藥動學(xué)

AngⅡ是一種有效的血管收縮劑，通過收縮動脈和靜脈來增加血壓[6]。Busse等[7]對AngⅡ靜脈用藥患者進行分析，觀察AngⅡ的升壓效果。在353例患者中，330例(93.4%)的血壓效應(yīng)直接歸因于AngⅡ。其中，148例(41.9%)只使用了AngⅡ。在276例具有完整數(shù)據(jù)的患者中，271例(98.1%)的血壓效應(yīng)直接歸因于AngⅡ。結(jié)果顯靜脈注射給藥的AngⅡ在血液循環(huán)中迅速平衡，在血漿中的半衰期約為30 s[8-9]，但在組織中，其半衰期可能長達15～30 min。膿毒癥[10]或其他分布性休克[11]成人患者靜脈輸注AngⅡ后，其血藥濃度在靜脈輸注后的基線和3 h相似。然而，治療3 h后，血管緊張素Ⅰ(血管緊張素Ⅱ前體肽)的血清水平約降低40%。

圖1 LJPC-501的化學(xué)結(jié)構(gòu)

注：分子式為C50H71N13O12·(C2H4O2)n(n：乙酸分子的數(shù)目，理論值n=3)，平均分子量為1 046.2(游離堿)示，AngⅡ具有有效的升壓作用。

Vittorio等[12]對慢性心力衰竭患者靜脈內(nèi)使用AngⅡ的遞增劑量試驗(第1劑量為2.5 ng/kg，隨后的劑量為5、7.5、10、15、20、30 ng/kg)顯示，AngⅡ耐受性良好，注射后60～90 s，血壓出現(xiàn)特征性的升高；以固定的輸注速率維持，在輸注停止2～5 min后血壓回到基線。

AngⅡ在血漿、紅細胞和許多主要器官(即腸、腎、肝和肺)中分別被氨肽酶A和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2代謝為血管緊張素-(2-8)(血管緊張素Ⅲ)和血管緊張素-(1-7)。AT1R介導(dǎo)的血管緊張素Ⅲ活性約為血管緊張素Ⅱ的40%，血管緊張素-(1-7)發(fā)揮血管緊張素Ⅱ?qū)T1R的相反作用并導(dǎo)致血管舒張[13]。

Chawla等[14]在一項接受AngⅡ的163例高輸出休克患者試驗(ATHOS-3)中，分析年齡、性別的影響，發(fā)現(xiàn)年齡組之間(<65歲、≥65歲)、男性和女性患者的藥動學(xué)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 臨床研究

3.1 Ⅰ期臨床試驗 一項在5名正常男性志愿者中進行的多個遞增劑量、長期低劑量滴注的Ⅰ期臨床試驗[15]中，研究長期輸注AngⅡ，腎上腺皮質(zhì)對AngⅡ遞增劑量反應(yīng)(或者其遞增劑量對腎上腺皮質(zhì)的影響)及在3 d內(nèi)輸注AngⅡ?qū)ρ獫{醛固酮持續(xù)升高能力的影響。實驗方法：首先，以緩慢速率(0.1 ml/min)輸注5%葡萄糖1 h；然后，AngⅡ按 2、4、8、12 ng/(kg·min)的速率輸注，每個輸注速率持續(xù)1 h；其次，AngⅡ以 2 ng/(kg·min)的速率持續(xù)輸注66 h；最后，在2 ng/(kg·min)速率的基礎(chǔ)上，按4、6、10、14 ng/(kg·min)的速率輸注，每個輸注速率持續(xù)1 h。整個試驗過程中，定期監(jiān)測血壓，并分析血液樣品。結(jié)果顯示，在AngⅡ長期輸注期間血漿醛固酮濃度增加。同時，醛固酮排泄率也始終高于對照水平；盡管輸注AngⅡ的速度不變，但仍表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化。

3.2 Ⅱ期臨床試驗 NCT01393782[15](隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗)旨在分析AngⅡ在治療分布性休克中的作用及最佳劑量。研究納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>21歲，心血管序貫器官衰竭評估評分(Cardiovascular sequential organ failure assessment score，CV SOFA)>4，高輸出休克，心臟指數(shù)>2.4 L/min·BSA/1.73 m2(Body surface area，BSA)，至少使用留置動脈血管和留置導(dǎo)尿管作為標(biāo)準(zhǔn)護理達12 h。研究共納入20例分布性休克患者和CV SOFA評分>4分的患者，平均年齡為(62.9±15.8)歲，男性占75%，白人占45%，非裔美國人占40%。隨機分為AngⅡ輸注組(10例)和安慰劑組(10例)。研究的主要終點是AngⅡ?qū)S持MAP 65 mmHg所需的NE劑量的影響；次要終點是AngⅡ?qū)δ蛄俊⒀迦樗帷⑿妮敵隽康挠绊懞?0 d死亡率。AngⅡ組以20 ng/(kg·min)的初始劑量聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案(NE+血管加壓素或腎上腺素)治療分布性休克，給予AngⅡ 6 h，每小時調(diào)整劑量[最小5 ng/(kg·min)，最大40 ng/(kg·min)]以達到65 mmHg的MAP。在研究期間，除了1例患者外，所有患者均以固定劑量(0.02～0.08 μg/min)同時使用加壓素。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，AngⅡ組NE需要量顯著降低(安慰劑平均每小時1次NE的劑量為(27.6±29.3) μg/min，AngⅡ為(7.4±12.4) μg/min，P=0.06)。AngⅡ組和安慰劑組的30 d死亡率相似(50% vs.60%，P=1.00)。該研究表明，除NE外，AngⅡ是治療高輸出休克的安全的血管加壓藥；AngⅡ也可以降低NE劑量和兒茶酚胺輸注的潛在不利影響。

3.3 Ⅲ期臨床試驗 NCT02338843[11,16]是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，研究AngⅡ聯(lián)合常規(guī)的SOC血管加壓方案[即兒茶酚胺劑量>0.2 μg/(kg·min)，持續(xù)6～48 h]治療兒茶酚胺抵抗性低血壓(Catecholamine-resistant hypotension，CRH)，以評價AngⅡ?qū)RH的有效性和安全性。研究納入標(biāo)準(zhǔn)：①≥18歲的成人CRH患者總血管加壓劑劑量>0.2 μg/(kg·min)持續(xù)6～48 h,以維持平均動脈壓為55～70 mmHg；②有中心靜脈通路和存在動脈管路(至少在最初的48 h內(nèi))；③需要留置導(dǎo)尿管(至少在最初的48 h研究內(nèi))；④在過去的24 h內(nèi)，已經(jīng)接受至少25 ml/kg的晶體或膠體當(dāng)量，并有足夠的容量復(fù)蘇；⑤具有高輸出休克的臨床特征：中心靜脈血氧飽和度>70%(通過血氧測定導(dǎo)管或中心靜脈血氣)和中心靜脈壓力>8 mmHg或心臟指數(shù)>2.3 L/(min·m2)。研究以MAP反應(yīng)(平均MAP≥75 mmHg或MAP在治療3 h內(nèi)基線水平增加≥10 mmHg)為主要有效終點，以48 h內(nèi)全部和CV SOFA的變化及安全性為次要終點。該研究最終納入患者321例，平均年齡64歲，其中男性60.7%、女性39.3%。隨機將患者按照1∶1的比例分為SOC血管加壓素聯(lián)合AngⅡ組(163例)和SOC血管加壓素聯(lián)合安慰劑組(158例)，持續(xù)靜脈滴注48 h，使患者在前3 h達到75 mmHg的MAP。AngⅡ[以20 ng/(kg·min)開始]根據(jù)滴注量來計算并進行滴定直到48 h，繼續(xù)給藥到第7天。監(jiān)測給藥期間的生命體征和血液動力學(xué)，對AngⅡ滴定進行安全性和有效性評估。結(jié)果顯示，AngⅡ組70%的患者達到主要有效終點，安慰劑組為23%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)；AngⅡ 組患者的兒茶酚胺要求和CV SOFA評分低于安慰劑組；兩組嚴重不良事件發(fā)生率(AngⅡ為60.7%，安慰劑為67.1%)及28 d死亡率(AngⅡ為46%，安慰劑為54%)相似。

Khanna等[17]對上述數(shù)據(jù)分析表明，在抗兒茶酚胺血管舒張性休克的患者中，靜脈注射AngⅡ可以提高血壓水平，并降低血管升壓藥劑量。

Dellinger等[18]提出了上述研究存在的問題：AngⅡ在分布性休克和低心排血量患者中的安全性是未經(jīng)測試的；AngⅡ是否可以替代血管擴張性休克其他升壓藥是未知的，需要進一步的研究；血管緊張素Ⅱ是否改善患者結(jié)局也是未知的。

總體來說，ATHOS-3試驗結(jié)果顯示，AngⅡ在血管擴張性休克治療中具有明確的升壓作用，而且可降低兒茶酚胺類藥物劑量，提示該藥物在血管擴張性休克治療中具有良好的應(yīng)用價值。

4 用法用量

NCT01393782研究[15]結(jié)果顯示，AngⅡ5～40 ng/(kg·min)的劑量與血壓改善有關(guān)，導(dǎo)致兒茶酚胺顯著減少。與常規(guī)血管加壓藥聯(lián)合使用時，AngⅡ2～10 ng/(kg·min)可能是治療高輸出休克的起始劑量。Busse等[7]發(fā)現(xiàn)，引起血壓升高至少5%的劑量范圍為0.5～75 ng/(kg·min)。Kimmoun等[19]發(fā)現(xiàn)，在AngⅡ1～40 ng/(kg·min)范圍內(nèi)NE的給藥劑量明顯減少，而AngⅡ給藥停止后，出現(xiàn)NE給藥反彈。輸注AngⅡ 后，除代謝性堿中毒外，沒有臨床相關(guān)不良反應(yīng)。因此，AngⅡ的推薦起始劑量是靜脈輸注20 ng/(kg·min)。

5 藥物相互作用

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可增加機體對AngⅡ的反應(yīng)。Chawla等[15]的隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗中，接受AngⅡ治療的10例患者中有2例對AngⅡ異常敏感。停用NE，AngⅡ最低劑量5 ng/(kg·min)，該2例受試者舒張壓仍高于90 mmHg。推測高敏原因[20]可能是由于在發(fā)生休克之前，受試者使用了ACEI，導(dǎo)致AT1R上調(diào)，從而使患者對外源性AngⅡ輸注更敏感。

6 安全性

Correa等[10]的一項隨機、對照的豬腹膜炎模型研究，旨在比較實驗性敗血癥中去甲腎上腺素(NE)和AngⅡ?qū)ρ鲃恿W(xué)、器官功能和線粒體呼吸功能的影響。將20只家豬隨機分為對照組(4例)和膿毒癥組(16例)，其中NE組和AngⅡ組各8例。結(jié)果顯示，AngⅡ和NE均可恢復(fù)動脈血壓，而且兩組在腎血流量、急性腎損傷發(fā)生率、炎癥和凝血模式等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。研究認為，AngⅡ可作為安全的血管升壓藥，48 h的AngⅡ輸注不會影響腎臟、心臟或肝臟的線粒體呼吸[21]。對于難治性膿毒性休克患者，在足夠的液體復(fù)蘇后，當(dāng)NE無應(yīng)答時，建議AngⅡ作為可選的血管加壓劑[22]。

Busse等[11]對AngⅡ的安全性進行了系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示，AngⅡ相關(guān)不良事件并不常見；最常見的癥狀為頭痛、胸部壓迫、緊張感、消化不良、惡心、心動過緩、直立性低血壓、頭暈。其中，頭痛的一次發(fā)作表現(xiàn)為嚴重；輕度哮喘患者報告咳嗽或胸悶。AngⅡ加劇了3例急性充血性心力衰竭患者的左心室衰竭。只有AngⅡ與化療聯(lián)合使用才會導(dǎo)致頻繁或嚴重的胃腸道不良事件[23]。

7 結(jié)語

AngⅡ是膿毒性或其他分布性休克中強有力的血管升壓藥，AngⅡ的外源性給藥可改善全身動脈血壓，使接受高劑量血管升壓藥的血管舒張性休克患者使用兒茶酚胺劑量減少。因此，AngⅡ為兒茶酚胺耐藥性低血壓(CRH)提供了一種新的治療選擇，同時有助于了解AngⅡ治療在各種血管舒張狀態(tài)中的潛力。