切口保護套產品技術審評要點的探討

任永成，萬錫銘，張偉，喬曉芳，安維

1.河南省食品藥品審評查驗中心，河南 鄭州 450018；2.河南省醫(yī)療器械檢驗所，河南 鄭州 450018

引言

在外科手術中，醫(yī)生通常需要輔助器具對手術切口的軟組織或骨骼進行牽開，以暴露手術部位視野。長久以來，這種大量使用的手術輔助器具，一般為金屬牽開器[1-4]。但是，金屬拉鉤具有拉力不均、視野有限的缺點，甚至牽拉過度而損傷組織，切口感染導致的并發(fā)癥讓醫(yī)生感到棘手。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，醫(yī)療器械企業(yè)研制了采用高分子材料制成的切口保護套。該產品能夠擴展切口術野，保護切口免受損傷[5-6]。

近年來，切口保護套產品的注冊日益增加，針對該產品的相關咨詢也逐漸增多。但目前切口保護套的技術審評沒有統(tǒng)一執(zhí)行標準，也沒有相關的指導原則。該文歸納分析了該產品申報資料中需要特別關注的審查要點，供醫(yī)療器械注冊申請人和技術審評部門參考。

1 切口保護套產品概況

1.1 注冊情況

截止到2018年2月底在國家藥品監(jiān)督管理局網站上查詢，切口保護套產品共取得了44個注冊證，產品名稱有：一次性使用切口保護套、一次性切口保護套、一次性切口牽開保護套、手術中使用的切口保護器（套）、一次性切口保護固定牽開器（套）等。切口保護套產品市場需求大，企業(yè)申請注冊該類產品也在逐漸增多。

1.2 管理類別

依據國家食品藥品監(jiān)督管理局2017年8月31發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年第104號）[7]，切口保護套屬于第二類醫(yī)療器械管理。將其納入無源手術器械中保護器類（分類編碼02-15-06）管理，也就是指切口保護套產品具有中度風險，需要嚴格控制管理以保證其安全性、有效性。

1.3 產品描述

切口保護套產品的材料一般采用高分子材料制成。通常用的高分子材料及符合的材料標準為：PC（聚碳酸酯）可符合YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》、PVC（聚氯乙烯）可符合GB 15593-1995《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、TPU（熱塑性聚氨酯）可符合HG/T 5070-2016《熱塑性聚氨酯（TPU）薄膜》、硅橡膠可符合YY/T 1405-2016《機械避孕器械 可重復使用的天然和硅橡膠陰道隔膜 要求和試驗》等。

結構組成可由外環(huán)、置入環(huán)及通道等部件組成。產品可分為定高型和變高型等形式，按尺寸不同分為若干規(guī)格。適用于內窺鏡手術及小切口手術，擴展切口術野，保護切口免受損傷，減少切口感染。

2 技術審評要求及關注點

切口保護套產品應按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）[8]提交申報資料，該文從技術審評的角度，概括切口保護套產品申報中的技術審評要求、歸納了需要關注的要點，常見有以下幾項（包括但不限于此）。

2.1 產品的適用范圍、禁忌癥

適用范圍，應表述清晰、規(guī)范，應參考《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（2018年第94號）[9]描述，建議為“適用于內窺鏡手術及小切口手術，擴展切口術野，保護切口免受損傷，減少切口感染”。同時應明確目標用戶及其操作產品應當具備的能力和知識，說明切口保護套是一次性使用還是重復使用等。

禁忌癥包括但不限于：①與該產品規(guī)格尺寸不適應的厚腹壁患者禁止使用；②手術切口過小，保護套放置困難禁止使用；③對本產品材料過敏者禁用，高敏體質者慎用。

需關注：如產品申請豁免臨床，適用范圍是否超出了是否超出了免臨床目錄中該產品的適用范圍；禁忌癥是否結合產品實際警示潛在的風險。

2.2 生物相容性評價研究

應按照《關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）[10]提交生物學評價報告。切口保護套產品由于與傷口或其他損傷表面接觸的器械，接觸時間為短期接觸，應按照GB/T 16886系列標準的要求開展生物學試驗。評價的試驗項目應包括：皮內刺激反應、細胞毒性、遲發(fā)型超敏反應。開展生物學試驗，應須在有醫(yī)療器械檢驗資質的機構檢驗、在其承檢范圍之內的生物學實驗室按照相關標準進行試驗。

需關注：產品的不同型號是否采用不同的高分子材料，如為不同的材料，應對不同型號產品分別進行生物學試驗。

2.3 產品的滅菌工藝、有效期和包裝研究

采用高分子材料制成的切口保護套產品，如采用干熱滅菌或高溫高壓蒸汽滅菌，由于溫度過高會使產品變形、變性而影響使用功能，如采用輻射滅菌改變材料顏色，影響產品的性能[11]。切口保護套產品滅菌一般采用環(huán)氧乙烷滅菌，應當提供EO、2-氯乙醇的最大殘留水平，應參考GB 18279系列標準的要求開張研究。產品一般采用加速老化試驗確定產品的有效期，應參考YY/T 0681系列標準的要求提交效期研究資料。產品的包裝研究應按照YY/T 0681和GB/T 19633系列標準的適用要求提交包裝研究資料。滅菌工藝、有效期和包裝研究資料應包括相應的驗證確認報告。

需關注：①滅菌工藝、產品有效期和包裝驗證的時間是否符合邏輯，應先驗證確認切口保護套產品的包裝工藝參數后，然后再驗證確認滅菌工藝參數，然后再驗證包裝材料與預期所用的滅菌過程的適應性，產品包裝、滅菌工藝驗證確認后，才能進行產品的有效期驗證；②產品的不同型號是否采用不同的材料，如為不同的材料，產品的有效期也會不同，應對不同型號產品分別進行有效期驗證確認。

2.4 產品的主要風險

應按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求，針對切口保護套的特征，對產品風險進行全面分析并闡述相應的防范措施。該產品的風險主要包括：①生物相容性危害：加工助劑殘留量大、硫化劑分解不完全、導致殘留物過多，產生細胞毒性、致敏反應；②生物學危害：包裝破損、使用時操作不正規(guī)、生產環(huán)境控制不好、滅菌操作不嚴格，引起患者感染；③化學危害：未按照工藝要求配料、添加劑或助劑使用比例不正確，導致器官損傷；④運輸和儲存危害：運輸儲運條件（如溫度、濕度）不符合要求，導致產品非正常老化、無菌有效期縮短、意外的機械性破壞；⑤環(huán)境危害：廢物、醫(yī)療器械處置的污染沒有按照要求集中銷毀，造成環(huán)境污染；⑥使用中有關的危害：對操作人員警示不足、包裝破損無法識別、操作要點不突出，導致操作失效等；⑦功能性失效危害：產品過了有效期而繼續(xù)使用、產品包裝工藝沒有進行驗證確認，導致產品失效污染；⑧警示不充分帶來的危害：對操作人員警示不足，導致產品重復使用引起交叉感染，二次滅菌使用引起產品功能失效。

需關注：①如果已經上市產品出現質量投訴和不良事件，注冊申請人對這些質量投訴和不良事件進行風險控制，該項資料需關注風險分析是否分析上市產品的質量投訴及不良事件。②產品安全性特征判定是否準確（依據YY/T 0316-2016附錄C）；③危害分析是否全面（依據YY/T 0316-2016附錄E）；④風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。

2.5 產品的臨床評價要求

切口保護套屬于免臨床試驗產品。企業(yè)應依據《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（2015年第14號）[12]及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）[13]的要求進行。

需關注：①由于新修訂的免臨床試驗目錄于2018年9月28日實施，原有的免臨床試驗目錄作廢，企業(yè)是否參考現行的免臨床試驗目錄進行申請注冊；②與目錄所述內容對比應關注產品名稱和產品描述中組成以及適用范圍的等同性。

2.6 產品技術要求

切口保護套產品技術要求中格式應當按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年9號）[14]要求編寫。應在產品技術要求中應明確型號規(guī)格，及其劃分的依據說明。對同一注冊單元中存在多種型號規(guī)格的產品，應明確各型號規(guī)格間的所有異同（必要時可采用圖示和圖表的方式表述）。對于型號規(guī)格的表述文本較大的可以附錄形式提供。應根據切口保護套產品的功能性、安全性指標以及質量控制相關的其他指標來確定性能指標。檢驗方法的制定應與相應的性能指標相適應。

性能指標應有下內容（包括但不限于此）：①應對切口保護套的尺寸有規(guī)定，如通道外徑、通道高度、外環(huán)直徑、置入環(huán)直徑；②應規(guī)定切口保護套的外觀，如產品的置入環(huán)、外環(huán)應無毛刺、無銳角；通道應光滑、柔軟、無裂紋、無明顯缺陷等；③應規(guī)定切口保護套使用連接的承受力，如產品各個使用連接均能承受一定的牽拉力，不脫開、不撕裂；④應規(guī)定置入環(huán)、外環(huán)能彈性變形和彈性恢復，如置入環(huán)、外環(huán)在受到一定徑向拉力的作用下，能產生彈性變形，外力釋放后能彈性恢復；⑤應規(guī)定變高型切口保護套通道的熱封強度；⑥應規(guī)定變高型切口保護套的使用性能，如變高型的切口保護套的通道應能根據手術需要進行調節(jié)，隨著外環(huán)的手動翻轉而卷曲縮小或牽開伸長；⑦應規(guī)定定高型切口保護套的使用性能，如定高型切口保護套應能隨著內卡環(huán)、外卡環(huán)的彈性變形或自然恢復順利地卷曲或舒展；⑧應規(guī)定產品無菌，進行無菌檢驗。⑨產品建議采用環(huán)氧乙烷滅菌，應規(guī)定出廠前其環(huán)氧乙烷的殘留量。性能指標可結合產品的實際情況，可考慮酸堿度和重金屬總含量。

性能指標給出切口保護套的產品基本技術性能指標，但并未給出定量要求，由于沒有針對該產品的標準、指導原則，企業(yè)可根據臨床需求及實際情況結合企業(yè)自身產品的技術特點制定相應的技術要求。

需關注：①企業(yè)是否在產品技術要求中寫明了型號和規(guī)格，是否與申請表、說明書中的一致；②性能指標的確定能否滿足產品的安全有效；③性能指標是否明確、具體，不應以“見隨附資料”“按供貨合同”等形式提供；④申報產品是否有其他功能，若有申請人可根據產品特性科學、合理的確定該功能的定性定量要求。

2.7 產品注冊檢驗報告

應提供具有醫(yī)療器械檢驗資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和預評價意見。檢測報告的產品名稱、型號、生產商等基本信息應與申請表中的一致。

需關注：①注冊檢驗報告檢測的指標能否覆蓋技術要求中所有性能指標；②由于切口保護套兩個型號的性能指標要求不一致，需關注企業(yè)提供的注冊檢驗報告是否全部覆蓋了兩個型號；③由于有些檢驗機構出具的檢驗報告缺少預評價意見，需關注檢驗報告是否完整。

2.8 產品說明書

2.8.1 審評要求

產品說明書、標簽和包裝標識的編寫要求應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）[15]、《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》（YY/T 0466.1-2016）的要求。

2.8.2 關注點

需關注：①需關注產品說明書中產品性能是否符合產品技術要求；②是否明確產品的適用人群（如成人、小兒、婦女等）；③應關注說明書中是否存在不恰當的用詞，如注冊單位（應為注冊人）、生產單位（應為生產企業(yè)）、主要技術參數（應為產品性能）、結構特征（應為結構組成）等；④是否提示一次性使用（若是）用后銷毀，包裝如有破損，嚴禁使用；⑤是否提示滅菌有效期超期后禁止使用。

3 結語

切口保護套作為新型醫(yī)療輔助產品，對保護切口、預防及降低腹部術后切口感染具有意義[16-18]，在內窺鏡手術及小切口手術中對搶救患者生命、降低病死率起到至關重要的作用，目前正處于大批量應用階段[22]。近年來，我國切口保護套產品的申報逐漸增多，越來越多的企業(yè)生產該產品，針對該產品的相關咨詢也逐漸增多。但目前切口保護套的技術審評沒有統(tǒng)一執(zhí)行標準，也沒有相關的指導原則。該文歸納分析了該產品申報資料中技術審評要求及特別關注點，供醫(yī)療器械注冊申請人和技術審評部門參考。