基因編輯：如何扮演上帝之手

邱仁宗

事件回放：2018年11月26日，南方科技大學副教授賀建奎宣布一對名為露露和娜娜的基因編輯嬰兒于11月在中國健康誕生，由于這對雙胞胎的一個基因經過修改，她們出生后即能天然抵抗艾滋病病毒HIV。這一消息迅速激起軒然大波，震動了中國和世界。

基因組編輯（也稱基因編輯）是能夠改變有機體DNA的一組技術。這一組技術能夠使科學家在基因組特定部位增加、移動或改變遺傳物質。其中CRISPR-Cas9是迄今為止最為有效、低廉和容易的方法

用通俗的話來說，CRISPR-Cas9是一把分子剪刀。如果我們把基因組當作一本充滿數百萬字的遺傳密碼，那么CRISPR-Cas9就可看作是用來插入或刪除字（基因）甚至改變單個字的有效工具。

科技含量如此高的基因工具，為何會將事件中的當事人推到了倫理和法律的風頭浪尖呢？我們還得從基因編輯技術的應用說起。

基因編輯技術的應用激動人心

基因編輯技術的可能應用范圍。基因編輯技術自2002年以來廣泛應用于人、細菌、斑馬魚、線蟲、植物、熱帶爪蟾、酵母、果蠅、猴、兔、豬、大鼠和小鼠。最近的激動人心的發展是使用dCas9版的CRISPR/Cas9于轉錄調節的靶蛋白結構域、表觀基因修飾以及特定基因組位點的顯微可視化。還可利用此技術更好地建立動物模型，以了解疾病病因發病機制，增進基本知識，開發新藥物。

目前，基因編輯技術應用涉及以下5個方面。

治療：如果研究開發以及臨床轉化的策略合適，進展順利，有可能通過修飾體細胞，治療個體自身遺傳病（例如地中海貧血）、治療和預防個體自身基因引起的疾病（例如BRCA基因發生突變引起乳腺癌和卵巢癌）、治療和預防個體自身感染艾滋病病毒（將插入細胞核內的DNA艾滋病病毒刪除）。

預防：如果方法合適和進展順利，有可能通過生殖系（卵、精子、合子、胚胎）基因修飾使后代不得該家族的遺傳病或其他與基因有關的疾病，預防各種烈性傳染病、預防癌癥、心血管疾病、預防藥物依賴等。

增強：增強是人獲得超越人類具有的性狀和能力。因此增強不是一般意義上的而改進。例如人類奔跑速度極限是每小時44公里，而非洲獵豹是每小時100公里，最快的駿馬可達88公里，連家貓也可以達到48公里。在44公里的極限內我們可以通過訓練提高一下我們的速度，這是“改進”，不是“增強”;如果我們用某種特殊辦法使我們的奔跑速度提高到每小時50公里，那就是“增強”了，因為這超過了人類的極限。

增強可有兩種目的：其一為醫學目的，例如人本來不能抵御逆轉錄病毒（艾滋病），通過基因修飾使人獲得預防艾滋病病毒感染的能力，再比方說，人類壽命原則上至多到150歲，可將長壽動物基因添加在人類基因組內，可以活到超過150歲。其二為非醫學目的，例如使人具備貓的夜視能力;或改變皮膚、頭發、瞳孔顏色;拔高身高;加快奔跑速度等。也許今后的父母可以根據他們的愿望和愛好，利用基因編輯技術，剔除一些引起他們不喜歡的性狀的基因，插入一些從其他機體取來或合成的可產生他們喜歡的性狀的基因，來設計制造孩子。

用于異種移植：例如敲掉豬體內在人體引起免疫反應的基因;刪除豬體內若干逆轉錄病毒等，這樣將豬器官移植至人體內不致引起免疫反應和跨物種感染。

基因編輯技術在非人生物體的應用。基因編輯技術幾乎可以用于任何生物體。今后也許人們可以利用基因編輯技術培養出不會叮咬人的蚊子，不長象牙的大象，不長角的犀牛，能制造蛋白質、藥物、疫苗或燃油的細菌，以及復活那些已經絕滅的動植物。

基因組編輯嬰兒事件中當事人錯在哪里？

首先，當事人所做的是為了增強目的而對生殖系（胚胎）基因組進行編輯。在目前基因組編輯技術的應用范圍中，增強最缺乏倫理上的可辯護性。如果我們根據將基因組編輯這項技術用于什么對象以及為了什么目的，可以列出如下一個矩陣：

隨著數字的增加，基因編輯這種干預產生的風險和受益的不確定性、未知因素和復雜性也隨之增加。

目前利用體細胞的基因組編輯來治療病人的遺傳病，已經證明是安全和有效的，因此在倫理學上的可辯護性和可接受性為1。在體細胞基因編輯的安全性和有效性上已經建立了一套有效的監管制度，基因編輯的上述缺點得到糾正，優點得到進一步發揮。動物研究證明對生殖系基因編輯是安全和有效的，而且公眾也表示同意（因為生殖系基因編輯要改變人類的基因池），那么為了預防就那些生殖系基因組編輯在倫理學上也可得到辯護性和接受性，因此數字為2。目前如果將基因編輯用于增強，產生的風險和受益的不確定性、未知因素和復雜性太多，無法保證干預的風險-受益比會有利于未來的孩子和后代，因此目前不考慮將基因編輯用于增強，不管是醫學目的的增強，還是非醫學目的的增強。

其次，涉嫌違規。事件中的行為違反了國家原衛生部若干規定條款。如2003年衛生部《人類輔助生殖技術規范》三、技術實施人員行為準則規定：“8.禁止對配子、合子、胚胎實施基因操作。”“10.禁止人類與異種配子的雜交;禁止異種配子、合子和胚胎行女性體內移植;禁止人類配子、合子和胚胎行異種體內移植。”等 。

再次，科學上不嚴謹。即使像當事人所說，感染艾滋病病毒靠的是CCR5基因，可是兩個孩子中有一個CCR5并沒有完全敲除，那么她仍有可能干擾艾滋病病毒。當事人只查看了基因組的80%，如果沒有檢查的20%內基因有編輯引起的突變，那對孩子們的健康危害將是很大的。許多科學家指出，CCR5不僅可能在細胞表面產生蛋白引導艾滋病病毒進入細胞內感染DNA，也有積極的免疫功能。將這兩個孩子的這個基因敲掉了，就有可能使她們比其他孩子更容易感染其他傳染病，例如流感。科學上的疏漏說明這種行為對孩子不負責任。

此外，基因編輯嬰兒事件還存在以下問題。

科學上的不必要和無效性。預防艾滋病有許多簡便、實用、有效的辦法，用基因組編輯是“大炮打麻雀”。有些艾滋病病毒毒株并不依賴CCR5產生的蛋白進入細胞內，它用另一種蛋白CXCR4。有些天生缺乏CCR5的人一樣感染艾滋病。

知情同意是無效的。知情同意要求提供的信息必須是全面的。孩子的父母知道預防感染艾滋病病毒有許多方法嗎？他們知道孩子的CCR5基因可能沒有被敲掉嗎？他們知道CCR5基因還有免疫功能嗎？他們知道艾滋病病毒進入細胞核內也可以借助其他蛋白嗎？而給每對夫婦受試者28萬元，這屬于“不正當引誘”。同意參加臨床試驗是應該“自由的”，自由應當是在不受強迫和不正當引誘的條件下表達的。

倫理審查無效。按照國家衛健委規定，研究方案必須由研究負責人所在單位的機構倫理委員會審查批準。事件中的研究方案必須有南方科技大學的機構倫理委員會的批準，而不是由南方科技大學無關的深圳美和婦幼科醫院的倫理委員會審查批準的。

研究是非法的。基因編輯那種臨床研究或臨床試驗（尤其影響到我們子孫萬代和人類基因池的研究或試驗）必須有主管部門批文，機構倫理委員會才能進行倫理審查，但他沒有任何部門的批文，南方科技大學已經聲稱，該校學術委員會反對他的研究。

可遺傳基因組編輯是否該被批準？

在香港舉行的第二屆國際基因組編輯峰會討論了一個重要議題：是否應該允許進行可遺傳的基因組編輯？會議組織委員會最終聲明認為可遺傳基因編輯或可給億萬遺傳病病人帶來受益。

例如我國地中海貧血基因攜帶者有4700萬，如果能使他們的后代免除患地中海貧血之苦，難道不是對他們的個體、家庭以及社會巨大的受益嗎？有什么理由去反對進行可遺傳的基因組編輯呢？

但允許不等于現在就做。目前對胚胎或配子進行可遺傳的基因組編輯不但有風險，而且風險還難以評價。因為由于目前技術和方法所限，胚胎中某些細胞的基因組得到了編輯，有些則沒有，仍然會將疾病遺傳下去。基因編輯的脫靶突變和引起其他基因缺失或干擾其他基因的功能仍然存在，原計劃要改變的性狀得到了改變，同時卻又改變了計劃以外的其他性狀。生殖系基因組編輯產生的有害效應不僅影響個體，而且也影響個體的后代。

然而，今天做不到的事，不等于明天做不到。鑒于目前基因技術的日益改善，以及用體細胞基因組治療疾病的安全性和有效性日益得到保障，有朝一日可遺傳的基因組編輯的安全性和有效性也可以得到保障，到了那時可遺傳的基因組編輯從基礎研究、前臨床研究進入涉及人的臨床試驗就可以得到倫理學的辯護和接受了。前提是要建立評價我們在可遺傳基因組編輯方面所做決策是非對錯的倫理框架。

倫理框架1：基因編輯用于人類生殖的前提是必須先進行臨床試驗。臨床試驗證明安全有效后，經過主管部門組織專家委員會鑒定批準方可正式用于臨床實踐。在臨床試驗前，必先進行臨床前研究，尤其是動物研究，證明是安全而有效的;其數據必須公開發表，讓其他科學家重復檢驗;必須進行基礎研究，改進基因編輯技術，消除或減少其缺點（脫靶、引起突變、對其他基因的干擾等），增進其功效。所有這些努力是為了確保在進行臨床試驗時對未來要出生的孩子是有利的。

倫理框架2：維護未來父母的利益。用基因編輯修飾生殖系基因組的目的是，生出一個不會患未來父母遺傳病的孩子。未來父母的利益包括：在修飾前提供咨詢，告知他們充分的、全面的相關信息，尤其是風險-受益信息;幫助他們理解這些信息;給他們充分的時間考慮，在不受強制或不正當利誘條件下做出同意修飾其生殖系（配子或胚胎）基因組的決定;無論修飾后結果如何，也要對未來的父母提供咨詢;將無行為能力者排除在受試者之外。

倫理框架3：維護未來的人的利益。醫生/科學家應該充分考慮如何維護一個可能要出生的人的利益。簡言之，我們對未來父母的配子或胚胎進行基因編輯，其唯一的目的是生出一個沒有遺傳病的孩子，而不是為了賺錢，也不是為了優生學（eugenics），即目的是讓所謂“優生”的個人或種族得以繁衍，限制所謂“劣生”的個人或種族生殖。接受基因組編輯的后代會將改變的基因傳遞下去，因此這未來的人不僅包括直接生育出來的子女，而且包括子孫萬代。

倫理框架4：維護社會其他人的利益。由于基因剪輯技術比較簡單，一旦經過改進和完善，很可能會比較普遍地推廣應用，這樣社會上是否會分成兩部分人：一部分患有遺傳病的人經過體細胞基因組編輯將疾病治愈了，而且經過生殖系基因組編輯他們的孩子也預防患他們的遺傳病;而另一部分患同樣遺傳病的人他們的基因組沒有得到編輯，仍然受遺傳病折磨，而他們的孩子也因其生殖系基因組未經編輯而仍然罹患他們的遺傳病。那么后一部分人是否會被人認為“低人一等”，甚至是“劣生”而遭到歧視。如果基因編輯導致了社會上一部分人的道德地位遭到了貶低。在這種條件下，基因編輯就不應在這種社會內實施。

倫理框架5：維護整個社會的利益。人類的個體結合在社會之中。社會是一個“我為人人，人人為我”的利益共同體和命運共同體。做父母的希望有與自己基因有關的孩子，他們這種利益具有積極的社會價值，所以社會就有倫理義務允許他們追求這種利益而不去橫加干涉，有時還要提供積極的幫助。但不是所有使用基因組編輯改進未來孩子的干預都是可接受的，我們必須考慮這種干預更為寬泛的含義，包括對他人的可能影響以及是否符合社會公認的倫理和法律規范。在公眾參與決策的過程中，我們要特別聽取受影響者和可能增加其脆弱地位的人群的意見。唯有這樣，我們的社會才不至于因推廣使用基因編輯而限于分裂，反而能增加社會凝聚力和穩定性。

倫理框架6：維護人類的利益，載有基因組編碼的DNA成對堿基結構能夠使得遺傳物質的復制機制代代相傳。可遺傳基因組編輯使前代的基因特性再也傳不到后代了。編輯胚胎與體細胞基因治療之間的顯著差異就在于，胚胎中的修飾將在機體每一個細胞中復制，并且也進入未來孩子的“生殖系”之中。這意味著這種修飾可通過他們的配子（卵或精子）傳遞下去，能夠由后代繼承，一直到無數的未來世代。這種跨代繼承的可能性提出了不僅對下一代，而且對未來世代的責任問題。由此產生的不良效應可能潛伏很長時間而沒有表現出來，然而突然在好幾代以后表現出來，這時便已經擴散到許多后代人了。我們對未來世代的責任，實際上不限于人類生殖，核能利用對環境的影響，全球性的氣候變暖，我們目前的生活方式對環境的破壞，都涉及到我們對未來時代的責任，形成了“代際公正”的概念。

除了建立上述倫理框架外，還需要制訂專門的法規或規章。此外科研過程要透明，不允許行政部門和宣傳部門干預科研成果的評審，除機構倫理審查委員會審查外還必須有政府部門組織的專家倫理委員會審查，對于違規者要有罰則，對相關部門和地區監管部門要有問責制度，倫理審查委員會要進行專門的培訓等等。只有這樣，才能使可遺傳基因組編輯后能夠順利地造福人?????類。