高科技預(yù)防乳腺癌

袁越

一提到乳腺癌的預(yù)防，很多人首先都會想到X線篩查。確實，很多國家的政府醫(yī)療機(jī)構(gòu)都會推薦40歲（或50歲）以上的婦女每年做一次乳腺X線檢查，力爭提早發(fā)現(xiàn)病灶。因為起碼從理論上來講，癌癥越早發(fā)現(xiàn)，治愈率就越高。

但是，越來越多的證據(jù)表明，乳腺癌早期篩查并不一定能夠降低乳腺癌病人的死亡率，起碼作用遠(yuǎn)不如大家想像得那么大。比如一項針對荷蘭婦女的研究發(fā)現(xiàn)，2012年荷蘭乳腺癌婦女死亡率確實比1989年（大規(guī)模X線篩查開始的那一年）降低了34%，但其中的28%要歸功于治療手段的進(jìn)步，早期篩查的貢獻(xiàn)不到5%。

與此同時，比利時婦女的乳腺癌死亡率同樣也下降了34%，但是比利時婦女開展大規(guī)模乳腺癌篩查的時間要比荷蘭晚15年，顯然不能用乳腺癌篩查來解釋。

為什么會出現(xiàn)這種情況呢？答案就在于很多早期的乳腺癌病灶很可能一輩子都不會惡化，因此也就不會造成任何危害。但如果被發(fā)現(xiàn)了，幾乎肯定會讓這名婦女產(chǎn)生嚴(yán)重的焦慮感，促使她去做很多不必要的預(yù)防措施，甚至包括乳腺切除，其結(jié)果不一定好。

有人曾經(jīng)做過計算，每減少3名～4名乳腺癌死亡病例，就需要至少篩查一萬名婦女，這其中將會導(dǎo)致120名～140名婦女被誤診，從而帶來不必要的傷害。

既然X線篩查不一定靠譜，那么乳腺癌基因診斷的情況又如何呢？答案是：要看你的造化。

目前流行的乳腺癌基因診斷大都把目標(biāo)集中在BRCA1和BRCA2這兩個基因上。這兩個基因號稱是乳腺癌基因，但其實它們都是很有用的基因，負(fù)責(zé)編碼DNA修復(fù)酶。如果這兩個基因出了差錯，導(dǎo)致DNA修復(fù)機(jī)制出了問題，乳腺和卵巢細(xì)胞就會開始積累基因突變，結(jié)果可想而知。

這其中，BRCA1比BRCA2更普遍，影響也更大。大多數(shù)人應(yīng)該都是從好萊塢明星安吉麗娜？朱莉那里聽到BRCA1的大名的。她有乳腺癌家族史，又通過基因檢測查出自己的BRCA1攜帶有一種很惡性的基因突變，于是毅然決定去做了乳房切除術(shù)，之后又切了卵巢，因為這個基因突變還會增加卵巢癌的風(fēng)險。

此事一經(jīng)媒體曝光，立刻引來了廣泛關(guān)注。很多婦女受朱莉的啟發(fā)，紛紛去做乳腺癌基因檢測，導(dǎo)致基因檢測行業(yè)股票大漲，媒體稱之為“安吉麗娜？朱莉效應(yīng)”（Angelina Jolie Effect）。

寫到這里必須補(bǔ)充一句，這里所說的基因檢測指的是真正的基因測序，不是如今滿大街都是的那種測祖源的廉價基因檢測。后者只需吐口吐沫就行了，測的是固定的幾個基因位點，價格要低廉得多。

可惜的是，豐滿的理想很快就遇到了骨感的現(xiàn)實。很多婦女發(fā)現(xiàn)，她們花大錢做完了基因檢測，也確實發(fā)現(xiàn)了BRCA1基因的異常突變，但醫(yī)生們卻不知道下一步應(yīng)該怎么做，這筆錢等于白花了，這是怎么回事呢？

原來，BRCA1是個很大的基因，有可能出錯的基因位點有好多個，到底哪個才是壞突變呢？這就需要依靠大數(shù)據(jù)分析了。要知道，這個致癌基因當(dāng)初之所以被發(fā)現(xiàn)，就是拜大數(shù)據(jù)所賜。研究人員分析了成千上萬個乳腺癌患者的基因，發(fā)現(xiàn)有很多突變都位于BRCA基因內(nèi)，這才終于把BRCA揪了出來。

根據(jù)權(quán)威的美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和遺傳組學(xué)學(xué)會（ACMG）統(tǒng)計，目前已經(jīng)確認(rèn)的BRCA1致癌突變一共有60個左右，如果你去做基因檢測，發(fā)現(xiàn)自己的基因突變是這60個之一，基本上就可以斷定你屬于乳腺癌高危人群，可以效仿朱莉了。事實上，朱莉攜帶的那個基因突變不但就在這個范疇之內(nèi)，而且屬于其中最厲害的突變之一，她這才決定立刻動刀，防患于未然。

但是，臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BRCA1基因突變有數(shù)千個之多，其中大約2500個屬于“疑似有害突變”，也就是說科學(xué)家們沒有過硬的證據(jù)，無法確定它們到底是好是壞，危險程度有多大。這種情況會讓病人和醫(yī)生左右為難，切除吧怕白切了，不切吧萬一今后得了癌癥怪誰呢？

事實上，就在朱莉動手術(shù)的第二年，就有4位病人切除乳房后卻發(fā)現(xiàn)她們攜帶的BRCA1突變是良性的。

解決這個問題有兩個辦法，其一是增加數(shù)據(jù)量，爭取每一個突變都收集到足夠多的病例。要想做到這一點，首先必須要求那些私人公司共享數(shù)據(jù)。比如在乳腺癌基因測序領(lǐng)域公認(rèn)的大佬是美國的麥利亞德基因公司（Myriad Genetics），該公司已經(jīng)測過上百萬乳腺癌患者的基因，其基因庫不但數(shù)量大，而且質(zhì)量很高。但是，這家公司投資了那么多錢測乳腺癌基因，目的就是要利用這些數(shù)據(jù)賺錢的，政府很難強(qiáng)迫他們公開這些數(shù)據(jù)，這就等于砸了人家的飯碗。

退一步說，即使這些私人公司愿意共享數(shù)據(jù)，也不一定就能滿足要求，因為BRCA1的基因突變理論上至少有4000多種可能性，其中肯定有很多基因突變屬于罕見突變，人群中的攜帶者數(shù)量本來就極為稀少，其病例數(shù)量更是很難大到足以用來分析其好壞的程度。

解決問題的另一個辦法就是把這些基因突變拿到實驗室里依次研究一遍，看看它們改變的到底是哪個氨基酸，是否會對DNA修復(fù)酶的正常功能有負(fù)面影響。但是，因為缺乏好用的基因編輯工具，這個辦法費時費力，幾乎不可能完成。好在幾年前一種全新的基因編輯工具CRISPR–Cas9問世了，研究人員如獲至寶，紛紛將其運用到基因研究領(lǐng)域當(dāng)中，其中就包括乳腺癌的基因檢測。

格里格？芬得利（Greg Findlay）是美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的博士生，他在導(dǎo)師杰？申杜雷（Jay Shendure）教授的指導(dǎo)下開發(fā)出了一套全新的測試方法，可以在很短的時間里只花少量的錢就把所有可能發(fā)生的BRCA1基因突變?nèi)佳芯恳槐椤?/p>

簡單來說，芬得利找到了一株人類細(xì)胞系，對BRCA1基因有很強(qiáng)的依賴性。如果該基因的功能稍微有點弱，細(xì)胞立刻就長不好了，甚至?xí)芸焖劳觥Ｋ肅RISPR–Cas9工具編輯了該細(xì)胞系的BRCA1基因，使得所有可能發(fā)生突變的4000多個位點全都發(fā)生至少一次突變。然后他把這群細(xì)胞在適當(dāng)條件下培養(yǎng)11天，再對BRCA1基因進(jìn)行定量測序，找出每一種突變的出現(xiàn)頻率。凡是出現(xiàn)次數(shù)符合預(yù)期的基因突變都應(yīng)該是不會致癌的，出現(xiàn)次數(shù)比預(yù)期少的突變則很可能是致癌的。

芬得利將研究結(jié)果寫成論文，發(fā)表在2018年9月12日出版的《自然》（Nature）雜志上。結(jié)果顯示，運用這項技術(shù)篩查出來的惡性乳腺癌基因突變和已有的臨床數(shù)據(jù)相對照，符合率高達(dá)96%。

專家們評論說，該項研究成果雖然尚不能立刻用于臨床，但潛力巨大，有可能徹底改變癌癥基因篩查的格局。更重要的是，這項技術(shù)挑戰(zhàn)了“大數(shù)據(jù)”在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域至高無上的地位，或許今后科學(xué)家們可以對基因突變挨個進(jìn)行功能性研究，再也不用僅僅依靠大數(shù)據(jù)去推測其功效了。