輕微型肝性腦病的發病特征及中醫證素規律初探

姜婷婷，王融冰， 王憲波， 楊志云， 楊玉英 ，江宇泳

(首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心 北京市中西醫結合感染性疾病研究所 國家中醫藥管理局中醫肝病重點專科，北京 100015)

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)，過去曾被稱為早期肝性腦病或亞臨床肝性腦病，1998年第十一屆世界胃腸病大會一致通過將其命名為輕微型肝性腦病[1]。輕微型肝性腦病患者臨床上常無任何肝性腦病表現，一般作息與正常人無異，常規體檢也無明顯異常，但是在精神運動試驗(如繪圖或數字連接等試驗)時可發現其認知能力有不同程度的受損，其智力檢測(尤其是操作能力)常呈陽性表現[2]。輕微型肝性腦病患者若進行高空、機械、駕駛等工種易發生事故或車禍，如能進行早期診治、調換工作，則可避免潛在的事故隱患或進一步發展為顯性肝性腦病，因此早期發現、早期診斷輕微型肝性腦病具有重要的臨床意義。本研究主要總結歸納了輕微型肝性腦病的主要臨床特征和中醫證素分布規律，為早期發現和診斷輕微型肝性腦病提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用前瞻性的研究方法連續調查2017年6月—2018年6月于首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心收治的符合納入排除標準的住院肝硬化病人共82例，經患者簽署知情同意書并經過醫院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準

(1)符合西醫肝硬化診斷標準，肝功能分級為A級、B級和 C級均可;(2)年齡18～75歲之間。

1.2.2 排除標準

(1)具有臨床癥狀的肝性腦病；(2)既往精神異常(比如患有嚴重焦慮、抑郁等)或神經系統異常(腦中風后遺癥、帕金森病等)；(3)1個月內使用麻醉劑、鎮靜劑或中樞神經系統抑制類藥物(其他如降血氨藥或支鏈氨基酸等)；(4)酒精性肝硬化(飲酒量男性>50 g/d，女性>20 g/d)；(5)貧血，血紅蛋白低于90 g/L；(6)水電解質酸堿失衡；(7)體溫升高超過37.5℃；(8)由于文化程度和視力等原因不能進行心理智能測試者；(9)伴有嚴重的心肺疾病、腦血管意外和嚴重糖尿病并發癥患者；(10)妊娠或哺乳期婦女；(11)近2周內有上消化道出血的并發癥。

1.3 研究方法

本研究采用前瞻性橫斷面調查研究方法，收集實驗室及影像學檢查的相關數據，包括血常規、肝腎功能、凝血功能、肝臟彩超、CT或MRI檢查明確肝硬化診斷及判定有無腹水及血栓，并結合其臨床資料，對肝臟儲備功能進行分級，包括A、B、C級，結合有無并發癥出現分為代償期與失代償期。根據2013年《中國肝性腦病診治共識意見》[3]，目前國內通用數字連接試驗A(number connection test-A，NCT-A)及數字符號試驗(digit symbol test，DST)兩項測試方法陽性即可診斷輕微型肝性腦病，其測試結果要參考相應年齡和教育程度的健康對照者的結果進行判斷。本研究記錄患者的年齡和受教育時間，告知患者研究的相關事項，簽署知情同意書，給予患者進行心理智能測試，心理智能測試包括NCT-A、DST兩種測試，同一患者由同一主試者一次性完成。具體如下：

NCT-A：將隨機排列的1至25數字按順序連接起來，如果連接過程中出現錯誤，要立即糾正，并從糾正處繼續下去，記錄所需的時間，并且包括糾正錯誤所需的時間。異常值> 31.6+0.613x年齡-1.497x受教育時間[4]。

DST：數字1～9，每一個數字配合一個固定的符號，接受測試的肝硬化患者根據每一個數字及符號的這種相應順序，最短的時間內在表格中分別填上數字所對應的符號，每填對1格計1分，計算90秒內的總得分。異常值<28.9-0.346x年齡+2.659x受教育時間[4]。

為本課題研究需要，課題組參照2011年中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會制訂的《肝硬化中西醫結合診療共識》、2008年中華中醫藥學會發布的《中醫內科常見病診療指南·西醫疾病部分·肝硬化》，并根據患者的臨床癥狀及舌脈對患者進行中醫證素的辨證分型。中醫證素診斷標準：1.單證標準：虛證診斷標準：參照沈自尹等的《虛證辨證標準》[5]，實證診斷標準：痰證、氣滯證：參照《中醫證候診斷治療學》并結合臨床，血瘀證：參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]、《中醫臨床診療術語》并結合臨床判定。

復證標準：本項研究的復證標準采用先辨單證，然后將該例患者單證證素相加組成復證的辦法進行復證證候判斷標準。中醫證素辨證由兩名中醫臨床研究人員共同鑒定。

1.4 統計學方法

建立數據庫，進行數據分析，采用SPSS22.0統計分析軟件處理；數據以均數±標準差表示，計數資料采用卡方(χ2)檢驗；計量資料正態分布采用t檢驗方法進行比較分析，非正態分布者采用Wilcoxon秩和檢驗，相關因素分析采用Logistic回歸檢驗。以P<0.05為有統計學差異，P<0.01為有顯著性差異。

2 結果

2.1 輕微型肝性腦病組和非輕微型肝性腦病組計數資料的比較

調查了2016年6月—2017年6月90例符合納入及排除標準的住院肝硬化患者，3例患者因個人原因拒絕了進一步測試，5例患者因資料不全而剔除，實際記錄符合納入排除標準的肝硬化患者82例；其中男性患者48例(58.5%)，女性患者34例(41.5%)，年齡28～73歲，平均年齡54.30歲,36例患者被診斷為輕微型肝性腦病，占比43.9%，其余46例被歸為對照組，占比56.1%；將兩組臨床資料進行比較分析發現：肝硬化輕微型肝性腦病與非輕微型肝性腦病患者均以男性患者居多，輕微型肝性腦病的發生與性別、肝硬化類型關系不大(P>0.05)，而與是否為肝硬化失代償期密切相關(P<0.05)，提示輕微型肝性腦病多發生于肝硬化失代償期，且肝功能分級B、C級比例明顯高于非輕微型肝性腦病組，見表1。

表1 計數資料的比較(例)

2.2 輕微型肝性腦病組和非輕微型肝性腦病組計量資料的比較

輕微型肝性腦病患者多發生于肝硬化失代償期，平均年齡高于非輕微型肝性腦病組(P<0.05)，但受教育程度與非輕微型肝性腦病組并無差異(P>0.05)，表明經過校正后的的肝硬化患者的輕微型肝性腦病并未受到教育程度的影響，輕微型肝性腦病組黃疸明顯高于非輕微型肝性腦病組(P<0.01)，白蛋白及血色素水平明顯低于非輕微型肝性腦病組，提示肝硬化輕微型肝性腦病患者平均年齡更大，肝臟儲備功能更差，而與肝臟炎癥程度無關(P<0.05)，見表2。

表2 計量資料的比較

2.3 輕微型肝性腦病的發病危險因素

經過logistic回歸分析，我們發現影響輕微型肝性腦病的發病的危險因素中，最重要的影響因素是PTA和血小板(P<0.05)，提示肝硬化輕微型肝性腦病的發病與肝臟儲備功能及肝硬化嚴重程度密切相關，見表3。

表3 logistic回歸分析

2.4 中醫證素分布規律

經過對82例肝硬化患者的中醫證素分布規律分析，總結出單證患者38例，兩個單證患者30例，三個單證患者14例，其中在單證證候比較中我們發現，非輕微型肝性腦病的患者氣虛證明顯多于輕微型肝性腦病患者(P<0.05)，見表4。

在兩個單證證候分布中我們發現，輕微型肝性腦病患者的氣陰兩虛證明顯多于非輕微型肝性腦病患者(P<0.05)，見表5。

表4 單證證候的卡方檢驗(例)

表5 兩個單證證候的卡方檢驗(例)

在三個單證證候分布比較中，輕微型肝性腦病的氣陰兩虛夾瘀證比例較高，而非輕微型肝性腦病患者的氣陰兩虛痰濕證比例較高，但均沒有顯著差異，(P>0.05)，見表6。

表6 三個單證證候的卡方檢驗(例)

3 討論

近年流行病學研究發現，肝硬化患者并發輕微型肝性腦病發病率較高，國外文獻報道其發病率約為30%～84%[7-8]，在疾病進展期其發生率可能更高，本組住院肝硬化患者輕微型肝性腦病發病率為43.9%，符合文獻報道。國內曾崢[9]報道，約40%的MHE將發展為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)，可見MHE在肝硬化患者中的患病率是相當高的，如不及早進行干預，可進一步發展為臨床型肝性腦病，嚴重影響患者生活質量，增加患者死亡率，因此早期診斷早期治療輕微型肝性腦病有著極為重要的臨床意義。本組患者經過臨床分析可以看出輕微型肝性腦病多發生于中老年男性的肝硬化失代償期，具有黃疸偏高，白蛋白、血色素、血小板偏低及凝血時間較長等特點，說明肝硬化輕微型肝性腦病多發生于肝硬化終末期，肝硬化的程度越重，肝臟儲備功能越差，輕微型肝性腦病發生率越高，本組輕微型肝性腦病患者肝功能多為B、C級，因此在肝硬化患者中如果發現肝功能分級為B、C級，應該尤其警惕輕微型肝性腦病的發生，及早進行智力測試，及早發現輕微型肝性腦病并及時治療，警惕輕微型肝性腦病的發生。

輕微型肝性腦病屬中醫學“郁證”“瘟黃”“臌脹”“失眠”等病證范疇，關鍵病機為“痰、瘀、毒”互結，以致“腑氣不通，腦竅蒙蔽”[10]。目前中醫臨床治療上有強調瀉實，有用中西醫結合等方法：姚春等[11]采用大黃煎劑( 醋制大黃30 g，烏梅30 g) 保留灌腸治療輕微型肝性腦病，在降低血氨、改善NCT方面療效優于基礎治療組，認為大黃煎劑保留灌腸治療輕微型肝性腦病經濟實惠、安全有效，另外他還用解毒化瘀方對輕微型肝性腦病患者進行治療，結果發現解毒化瘀方能縮短MHE患者NCT-A的時間，且腦電圖治療有效率達84.2%，能顯著提高患者的生存質量及改善中醫證候[12]；商斌儀等[13]應用石軍顆粒(石菖蒲15 g，大黃15 g，敗醬草30 g)經結腸途徑治療儀灌腸治療輕微型肝性腦病，認為灌腸給藥可使腸黏膜直接吸收藥物,既不影響療效,又減少了用藥頻度,降低了中藥對胃腸道的刺激。而且經結腸途徑治療儀灌腸可充分擴大藥物與結腸黏膜的接觸面積,有效清除腸道有害細菌,減輕腸源性內毒素血癥，還可通過溫度、流速等的控制,提高灌腸的舒適度,增加患者的耐受性，明顯改善NCT-A及NCT-B水平，療效優于對照組。魏蘭福等[14]認為中藥柔肝養陰方聯合乳果糖療效優于對單純中藥組或乳果糖組，既能降低MHE患者的血氨,又能改善MHE患者的智力測驗和生存質量。此外，他還使用復方中藥湯劑聯合復合維生素B治療輕微型肝性腦病患者，發現其能降低血氨，改善肝功能，明顯縮短NCT、DST時間[15]。目前中西醫結合治療輕微型肝性腦病取得了一定的進展，但仍存在有多需要努力解決的問題，如輕微型肝性腦病的診斷標準尚未統一，在中醫治療方面，中藥灌腸可操作性不高，病人不易耐受，臨床研究尚停留在臨床療效觀察上，樣本數量太小，同時輕微型肝性腦病缺少統一的中醫證候分型及標準，沒有針對個體化的中醫治療方案，本組研究對輕微型肝性腦病的中醫證素分布規律作了初步探索，然而樣本量仍不足，應該作前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究。

輕微型肝性腦病是一種診斷率很低的神經認知障礙，它能影響患者的生活質量，降低其工作能力。由于無肝性腦病的癥狀和體征，大部分患者對其缺乏認識而忽視治療，進而發展成顯性肝性腦病，甚至危及生命。因此，無論是醫生還是患者，都有必要提高對輕微型肝性腦病的認識和重視程度，盡量做到早期診斷、早期治療，以避免其進一步發展成為臨床型肝性腦病。