實脾固腎化瘀方對慢性腎臟病患者炎癥因子及瘦素水平的影響

楊盼，李珺，岳艷利，劉涵蔭，龔燁，米秀華

(上海市楊浦區中醫醫院，上海 200090)

據統計，我國人口慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率達10.8%[1]，并以每年10%～12%的速度增長，已經成為嚴峻的公共衛生問題[2]。CKD患者普遍存在慢性微炎癥反應，而這種炎癥狀態與腎功能損傷程度密切相關。[3]。瘦素具有抑制食欲、增加蛋白質降解、抑制脂肪合成等的作用,其與營養不良的關系已經引起了廣泛的關注[4]。在既往研究中已證實本實脾固腎化瘀方可以降低血清丙二醛(MDA)、升高超氧化物歧化酶(SOD)含量及改善蛋白尿。本研究采用實脾固腎化瘀方治療CKD3-4期患者，觀察其對炎癥因子、瘦素水平、腎功能及中醫癥候的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取楊浦區中醫醫院2016年6月—2018年5月門診及住院病房共69例確診為CKD(3-4期)且符合入選條件的患者入選，采用隨機、開放、平行組對照設計，根據患者進入臨床觀察的先后順序，按照1∶1的比例隨機分配到α酮酸聯合低蛋白飲食(LPD+KA)組和實脾固腎化瘀方聯合低蛋白飲食(LPD+中藥)組，隨訪期間LPD+中藥組退出3人(1例出現嚴重心功能衰竭，2例不配合飲食控制)，LPD+KA組退出2人(1例進入終末期腎病，另1例失訪)，最終完成療程且資料完整的CKD患者64例。其中LPD+KA組31例，男17例，女14例，年齡在30～75歲之間，平均(63.74±11.86)歲；LPD+中藥組33例，男20例，女13例，年齡在40～79歲之間，平均(61.39±9.66)歲。兩組患者基本資料見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 西醫診斷標準

根據2012年KDIGO指南中慢性腎臟病的定義及分期定義：(1)腎臟損害( 腎臟的結構與功能異常)。腎臟損害是指下列情況之一：白蛋白尿(尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h，尿白蛋白肌酐比值≥3 mg/mmol·L)；尿沉渣異常；腎小管相關病變；組織學異常；影像學所見結構異常；腎移植病史。(2)eGFR<60 mL/min·1.73 m2≥3個月，有或無腎臟損傷證據。eGFR(根據簡化MDRD公式計算)。

eGFR分期:G3a期：GFR中度升高輕到中度下降，eGFR45-59 mL/min·1.73 m2。G 3b期：eGFR中到重度下降，eGFR30-44 mL/min·1.73 m2。G4期：eGFR重度下降，eGFR15-29 mL/min·1.73 m2。

1.3 中醫診斷標準

參照2006年中華中醫藥學會腎病分會《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》，選取符合脾腎氣虛證的慢性腎衰病患者。

脾腎氣虛證 主癥：腰膝酸軟，倦怠乏力，浮腫難消，納呆腹脹。次癥：畏寒喜暖，夜尿清長，大便稀溏。舌淡紫。脈細澀,沉遲。

以上證型診斷需具備主癥二項或主癥一項,次癥二項即可。

1.4 納入標準

(1)年齡18～80歲；(2)符合西醫診斷標準中慢性腎臟病G3-G4期；(3)符合中醫診斷標準中脾腎氣虛證；(4)自愿加入本次研究，并簽署“知情同意書”者；(5)24H尿蛋白定量<1.5 g；(6)入組治療前4周內未接受中藥治療；(7)通過楊浦區中醫醫院倫理委員會批準。

1.5 排除標準

(1)不符合以上納入標準者；(2)妊娠期或者哺乳期婦女；(3)中藥藥物過敏者；(4)腹膜透析或血液透析患者；(5)不愿意合作者(指不能配合飲食控制或者不能按規定用藥而影響療效者)及精神病患者；(6)嚴重感染、嚴重心肺功能衰竭、多臟器功能衰竭患者。

1.6 研究方法

兩組患者進入研究后繼續治療原發病，如嚴格控制血壓和血糖，祛除誘發及加重腎功能損傷的因素，積極控制感染、心衰，糾正水電解質紊亂、酸堿平衡失調等。所有篩選合格、符合入選條件的患者均由營養師根據其飲食習慣為其制定低蛋白飲食處方，建議蛋白攝入量為0.6 g/(kg·d)，熱量為30～50 kcal/(kg·d)。要求患者每月至我院門診隨訪，營養師根據據情況對患者的飲食作相應的調整。入選LPD+KA組的患者根據每5kg體重1片復方α酮酸計算每日應服計量，均分為3次口服，復方α酮酸片劑由北京費森尤斯卡比醫藥有限公司生產。

實脾固腎化瘀方藥物組成：生黃芪30 g,黨參20 g,炒白術15 g,桑螵蛸15 g,覆盆子15 g,金櫻子15 g,莬絲子20 g,山萸肉10 g,僵蠶15 g,蟬蛻15 g，川牛膝15 g,炒地龍15 g,川芎20 g,牛蒡子10 g,金錢草30 g。中草藥均購自本院，上述中藥飲片由我院中藥房代煎，每日1劑，藥汁200 mL，不加任何添加劑，真空分裝2袋，每袋100 mL。每次1袋，2次/日，早晚餐后0.5 h服用。2組患者均隨訪24周。

1.7 觀察指標與方法

1.7.1 癥狀評分

參照2006年中華中醫藥學會腎病分會《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》擬定。主癥根據輕、中、重分別計0、2、4、6分，次癥根據輕、中、重分別計1、2、3分。

1.7.2 生化指標測定

血白蛋白(ALb)、血肌酐(Scr)、血胱抑素(Cys)-C、尿蛋白肌酐比值(ACR)等生化指標均由本院檢驗科常規測定。血白細胞介素(IL)-6，腫瘤壞死因子(TNF)-α由本院檢驗科送至迪安醫學檢驗中心進行檢測。血清瘦素(leplin)采用ELISA法檢測,試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，檢測程序嚴格按試劑盒說明書進行操作。

1.8 中醫證候療效評定標準

參照2006年中華中醫藥學會腎病分會《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定(試行方案)》擬定。證候療效率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。臨床控制：治療后證候療效率≥90%；顯效:治療后證候療效率≥70%，<90%；有效：治療后證候療效率≥30，<70%；無效：治療后證候療效率<30%。

1.9 統計學方法

2 結果

2.1 兩組中醫證候療效比較

LPD+中藥組中醫證候療效總有效率為90.90%，LPD+KA組為54.83%，LPD+中藥組優于LPD+KA組，P<0.05，見表2。

表2 兩組中醫證候療效比較(例)

2.2 治療前后生化指標比較

LPD+KA組、LPD+中藥組均可明顯升高患者血白蛋白水平(P<0.01)，但后者較前者明顯，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。LPD+中藥組降低血肌酐(P<0.01)，提升eGFR水平(P<0.05)。兩組均可降低胱抑素C水平(P<0.05，P<0.01)，兩組之間比較無統計學意義。在改善尿蛋白/肌酐方面，兩組治療前后均無統計學意義，而在瘦素表達方面，LPD+中藥組可明顯降低CKD患者血瘦素水平(P<0.01)。兩組患者TNF-α水平均下降，但LPD+中藥組更優于LPD+KA組。LPD+中藥組IL-6治療后較前下降，但LPD+KA組治療前后并無統計學意義。

表3 兩組治療前后ALb、Scr、eGFR、Cysc比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與LPD+KA組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01

表4 兩組治療前后尿蛋白/肌酐、Leptin、IL-6、TNF-α比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與LPD+KA組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01

3 討論

近年來研究表明,慢性腎臟病是存在一個以細胞因子驅動的，以促氧化過程為特征的全身性的輕微慢性炎癥狀態，表現為單核巨噬細胞系統激活IL-6、TNF-α等促炎癥細胞因子釋放為中心的慢性炎癥過程，有學者稱其為慢性腎衰竭的“微炎癥反應”[5]。瘦素(Leptin)是由瘦素基因(Obgene)編碼的肽類激素。多種實驗證明, 瘦素與嚙齒類動物及人類的食欲和能量代謝有關。高濃度的瘦素可使食欲下降、蛋白質降解增加、脂肪合成受抑制和胰島素活性被抵抗等作用。而由于進食減少引 起的營養不良是慢性腎功能衰竭病人常見的臨床問題,同時也是導致發病率和死亡率增加的重要因素[4]。

CKD營養不良中醫無相關病名，根據臨床癥狀病機屬本虛標實。強調“脾腎”虧虛為關鍵，脾氣虧虛，氣血不足，脈絡失養，以致面色萎黃、體倦乏力、納差食少、消瘦。腎精(陰)虧虛，可見腰膝腿軟，頭暈耳鳴，五心躁熱，口燥咽干。久病入絡則瘀，正如《醫林改錯》載:“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣必停留而為瘀”，故本病多虛實夾雜，因而用健脾固腎、活血化瘀之法攻補兼施。實脾固腎化瘀方是葉景華教授以平衡論治療慢性腎臟病的代表方，是對孟河學術思想的繼承與創新，該方以標本兼治、補虛瀉實、調整陰陽、病證結合為原則，實脾固腎以扶正，清利化瘀以祛邪。其中黃芪味甘，性微溫，歸肝、脾、肺、腎經，有益氣固表、扶正利水之功效，黨參、山萸肉重在補益脾腎、澀精固脫，菟絲子、桑螵蛸、覆盆子、金櫻子溫陽補腎固精，溫而不燥，補而不滯，白術健脾益氣，燥濕利水，炒地龍、川芎、牛膝活血化瘀，通經活絡，金錢草清熱利尿、祛風除濕，共奏補益脾腎，活血化瘀，清利濕熱之功效。在既往試驗中已證實實脾固腎化瘀方可降低血清丙二醛(MDA)、升高超氧化物歧化酶(SOD)含量及改善蛋白尿、改善氧化應激狀態[6-7]。

在本次研究中發現慢性腎臟病患者瘦素、IL-10、TNF-α水平較正常值都有所升高，經過對這64例CKD患者采用不同方式治療后發現兩組血白蛋白水平隨著時間的變化都呈逐漸上升，而在改善患者中醫證候療效及腎功能、炎癥狀態、瘦素水平方面，LPD+中藥組優勢更為明顯，這一方面可能與實脾固腎化瘀方中使用黃芪、黨參、白術補益脾腎，同時地龍、川芎、牛膝活血行氣，補而不滯，患者胃氣因和而降，飲食量得以增加，臨床癥狀得以改善。另一方面可能與此方可增強機體的免疫力，促進氧自由基的清除，提高代謝產物經腎小球的排泄有關。