主動脈瓣二瓣化畸形的血流動力學研究進展*

張鵬，葉霞，樊瑜波，王振澤△

(1. 江蘇理工學院 機械工程學院，常州 213001；2. 國家康復輔具研究中心，北京 100176；3.北京市老年功能障礙康復輔助技術重點實驗室，北京 100176；4.民政部人體運動分析與康復技術重點實驗室，北京 100176 )

1 引 言

主動脈瓣二瓣化畸形(BAV)是最常見的先天性心臟病，發病率占世界總人口1%～2%[1]，家族遺傳發病約占患者總數的9%[2]。BAV患者存在明顯的性別差異[2-4]，男女比例約為3:1，男性患者主動脈血管內多發生血液回流現象，而女性患者多表現為不同程度的動脈狹窄。主動脈擴張、瓣膜鈣化、升主動脈瘤、主動脈夾層是BAV患者較常見的并發癥[5]。統計數據顯示[1-5]，BAV患者主動脈夾層的發病率是正常人群的9倍，接近50%的BAV患者伴有主動脈擴張，涉及主動脈根部、升主動脈、主動脈弓以及降胸主動脈上游的擴張。

正常人體主動脈瓣位于主動脈竇內，由3片相互毗鄰的半月形瓣葉構成,見圖1A，左、右冠狀動脈竇處各有1片，無冠狀動脈竇處有1片。與正常三葉式主動脈瓣不同，二瓣化畸形的主動脈瓣往往會將其中兩葉融合[6]，形成兩片大小不等、非對稱的瓣膜，見圖1B。瓣膜融合處形成一條融合脊(raphe)。根據瓣膜融合方式的差異，BAV在臨床上被分為3種類型[5, 7]：左-右冠狀竇尖點的融合(right and left cusps fusion，RL型融合)、右冠狀竇和無冠狀竇尖點的融合(right and noncoronary cusps fusion，RN型融合)、左冠狀竇和無冠狀竇尖點的融合(left and noncoronary cusps fusion，LN型融合)。臨床數據顯示[6]，RL型融合最為常見、發病患者最多，RN型融合次之，而LN型融合最為少見。

2 主動脈處的血流動力學

主動脈疾病的發生、發展與該處的血流動力學環境密切相關。四十多年來，研究者使用熱線測速儀、超聲、核磁共振成像等技術對主動脈內的血流動力學特征進行了測量。研究表明，心臟收縮期主動脈處的流動成單渦旋動流態[8]，舒張期血流較為平緩。鄧小燕等人[8-9]對主動脈處的旋動流態(見圖2)做了大量研究工作，指出旋動流態具有非常重要的生理意義：有利于主動脈處的血流灌注，能夠穩定主動脈處的流動；使血管壁得到光滑沖刷，抑制主動脈處流動分離和發生擾流；抑制有害脂質(低密度脂蛋白)在血管壁中的沉積、促進氧氣傳輸；影響一氧化氮的輸運；抑制血細胞如白細胞、血小板的活化和在內皮細胞粘附等生理功能。因此，如果主動脈內的旋動流態發生改變，勢必會影響血管壁的生理功能。

圖1正常三葉式主動脈瓣(A)，主動脈瓣二瓣化畸形(B)，R為融合脊

Fig1Tricuspidaorticvalve(A)andBicuspidaorticvalve(B),Risthevalvefusionraphe

圖2 主動脈處旋動流態示意圖 a.加速階段；b.減速階段；c.舒張期；d.收縮后期主動脈截面速度矢量Fig 2 Schematic of helical flow in the aorta a.accelerated phase;b.decelerated phase;c.diastole phase;d.late-diastole's velocity vector in the aorta cross-section

大量研究表明，血流動力學因素在動脈擴張[10]、動脈瘤[11]形成中發揮著關鍵作用，過高和過低的壁面剪切應力均可能會促進動脈瘤的形成與發展。動脈血管幾何形態的改變，如彎曲、狹窄、膨脹，會導致血管腔內的血流產生擾動，形成局部極高剪切力、極低剪切力或劇烈震蕩變化的剪切力等不穩定的血流動力學環境。研究指出[12]，在腹主動脈瘤中，極低剪切力和高震蕩剪切力會引起內皮細胞功能發生紊亂，啟動細胞凋亡，使內皮表現出炎癥狀態而減少一氧化氮釋放。這些改變會影響平滑肌細胞的表型、血栓形成和炎癥反應，以及血管的力學性質和生理狀態，進而可能會引起動脈瘤擴張。

3 BAV相關疾病與血流動力學的關系

傳統觀點認為BAV患者的主動脈擴張與血流動力學因素無關，主要是由先天基因決定的血管結締組織紊亂疾病，主動脈的先天性脆弱直接導致了主動脈擴張。按此觀點，BAV患者進行瓣膜置換手術后，主動脈血管理應在基因表達下繼續擴張。然而，臨床結果卻與此相悖[13]。

近年，研究者開始探討血流動力學因素在BAV疾病中的作用。Hope等人[14]使用核磁共振成像研究了BAV患者和正常志愿者在收縮期主動脈處的血流動力學特征，研究發現，不管升主動脈擴張與否，BAV患者升主動脈處血液流態總是呈蜂窩狀，而正常三葉式主動脈瓣志愿者沒有該流態。而且，不管是否伴有主動脈瘤或主動脈瓣狹窄，BAV患者主動脈內均存在非對稱射流流態。Den Reijer等人[15]指出，BAV患者從左心室射流的角度會大于正常志愿者，從而影響到主動脈的局部擴張。另外，數值仿真和核磁共振成像研究均有表明，BAV患者主動脈內的擾動流引起的壁面剪切力的增加，可能與主動脈擴張相關[16]。

從現有研究可知，與正常三葉式主動脈瓣相比，主動脈瓣二瓣化畸形會極大的改變血液從左心室射入主動脈的狀態，破壞主動脈中正常的旋動流態，形成非正常流態，改變血流對血管壁的正常沖刷模式，使得局部壁面剪切力異常(部分區域過低或另外一些區域過高)，從而影響主動脈正常的生理功能，促進主動脈擴張。雖然大量研究已初步表明，血流動力學因素可能與BAV疾病及其并發癥關系密切，然而相關機理尚未明朗，未來研究應進一步明確血流動力學因素在BAV相關疾病發病中的作用。

4 BAV相關疾病的血流動力學研究

從生物力學的角度分析，瓣膜融合后幾何形態的改變及其自身鈣化會影響瓣膜的機械應力、應變、強度、彈性等力學性能。有限元分析指出[17]，瓣膜在早期發生硬化后，其剛度增加會導致瓣膜的彎曲/拉伸應變減小。與生理瓣膜不同的是，關閉過程中的BAV彎曲極限在與瓣膜基質纖維平行、垂直的兩個方向上均發生了顯著增大。這說明，瓣膜應變的異常增大或減小均可能是造成瓣膜疾病的重要因素。另一方面，經BAV的入射血流對主動脈血管及瓣膜自身產生的血流壓力、切應力等力學刺激[18]，會直接導致依賴流體切應力調控的內皮細胞、平滑肌細胞、血小板以及其他生化分子結構的生理功能[19-20]，這類調控機能勢必會影響到瓣膜的生物力學與力生物學性能，促使瓣膜疾病向前發展。近年來，瓣膜血流動力學研究者主要利用體外流場觀測試驗以及計算機數值模擬技術做了大量研究。

通過粒子圖像測速(particle image velocimetry, PIV)觀測技術，Seaman等人[21]研究了實驗豬二瓣化畸形瓣膜下的主動脈流場。研究指出，經融合后瓣膜射出的血液流向嚴重偏離瓣膜孔口中軸方向，RL型融合瓣膜的血液出流方向朝向無冠脈瓣膜一側傾斜，而正常三葉式瓣膜血流流向未觀察到上述偏離現象。另一篇PIV報道指出[22]，BAV患者的瓣膜孔口出流流速比正常三葉式瓣膜高出71%，血流峰值切應力是正常瓣膜的1.7倍。

在臨床上，4D Flow MRI技術對BAV患者檢測顯示[23-25]：(1)升主動脈擴張的患者血流模式呈右手螺旋渦流及復雜渦流，升主動脈未擴張的呈現右手螺旋渦流和左手螺旋渦流。(2)BAV升主動脈峰值流速顯著高于正常人，而主動脈弓及胸主動脈段峰值流速與正常人無顯著差異。從整個血管看，峰值血流速度順血流流向降低。(3)BAV患者升主動脈反流量、反流分數顯著高于正常人。(4)在心臟收縮期，BAV升主動脈壁面切應力(wall shear stress, WSS)分布異常不均，局部過高。特別指出[24]，RL型融合瓣膜中的峰值WSS比正常人高27%～46%。

計算流動力學(CFD)數值模擬指出[22, 24]，經BAV的射血產生的血液流態與生理瓣膜產生的旋動流差異顯著。研究表明，即使在生理流量、生理血壓條件下，BAV仍會產生非穩態的流動切應力。FSI分析指出[26-27]，BAV患者主動脈內血流旋動度(helicity)、偏度(skewness)、震蕩剪切指數(OSI)會發生顯著改變。不同的BAV融合方式，OSI分布存在明顯差異。此外，旋動切應力過高的區域與發生動脈擴張的區域存在顯著相關性。

從上述研究可知，BAV患者主動脈血管內的血流模式發生了顯著改變，具體體現在血流流量、流動/壁面切應力、血流沖擊方向、旋動流流態方面，將會直接改變主動脈血管壁的受力狀態及血管壁切應力依賴型細胞的力生物學反應，從而影響主動脈疾病的后續發展。

5 展望

目前，血流動力學因素與BAV患者并發主動脈疾病的相關性研究剛剛起步，現有研究已證實BAV患者主動脈內的血液流態與正常人差異顯著。然而，BAV相關疾病的血流動力學發病機理尚不明確，本研究作者認為，未來的研究應重點解答以下兩個科學問題：(1)BAV如何改變主動脈中的血流動力學特征(旋動流特征)，與正常三葉式主動脈瓣相比有何根本差異？(2)這種根本差異如何影響主動脈的生理功能，是否會影響主動脈的擴張、主動脈瘤、主動脈狹窄等并發癥？回答上述問題，不僅能為研究瓣膜疾病的血流動力學機制提供基礎，為早期診斷二瓣化畸形提供依據，還將有助于人工瓣膜的優化設計。