高尿酸血癥與早發冠心病的相關性研究進展

陳永俊，郝應祿，李燕萍

(云南省玉溪市人民醫院心內科，云南 玉溪 653100)

尿酸是人體攝入的外源性富含嘌呤的食物以及內源性核蛋白分解代謝的終產物，主要在肝臟、腸道以及其他組織(肌肉、腎臟、血管內皮細胞)由黃嘌呤氧化酶連續氧化降解生成[1]。尿酸微溶于水，在血中溶解飽和度有限，最大溶解飽和度為416 μmol/L，超過此濃度會出現結晶并沉積。高尿酸血癥是指嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙引起血尿酸水平超過正常值所致的疾病。對于成人，高尿酸血癥定義為正常嘌呤飲食狀態下男性空腹血尿酸≥416 μmol/L(70 mg/L)，女性≥357 μmol/L(60 mg/L)[2]。流行病學資料顯示，我國高尿酸血癥的患病率達13%[3]。

近年來，心血管疾病的發病率和病死率呈年輕化趨勢。研究表明，多種代謝因素(如高脂血癥、代謝綜合征、高尿酸血癥等)與冠心病的發生、發展相關，其中高尿酸血癥作為早發冠心病的危險因素已逐漸被人們所重視。高尿酸血癥對心腦血管影響越來越嚴重，與心血管事件的發生密切相關，嚴重地威脅著人們的健康。現對高尿酸血癥與早發冠心病的相關性研究進展進行綜述。

1 早發冠心病的流行病學及定義

目前冠心病已成為危害人類健康、導致患者死亡的全球最主要的心腦血管疾病之一。研究顯示，2016年我國冠心病患者已達1 100萬，每年死于冠心病的患者超過100萬，其中35～55歲男性冠心病患者死亡人數增加最為顯著[4]。研究顯示，我國冠心病的發病年齡較20世紀80年代提前10歲[5]，呈現年輕化的趨勢。一項針對北京地區25～45歲人群急性冠心病事件發病情況的調查顯示，急性冠心病的病死率高達26.0%(906/3 489)，其中90%的患者在入院之前死亡[6]。成人高膽固醇血癥查出、評估和治療專家委員會將冠心病的發病年齡男性≤55歲、女性≤65歲定義為早發冠心病[7]。早發冠心病是冠心病的一種特殊類型，起病較急，臨床多表現為急性冠狀動脈綜合征，癥狀不典型，發病率和病死率高[8]。早發冠心病對患者生活質量、預后、勞動力等方面的影響遠大于老年冠心病，其年輕化趨勢不僅給社會勞動力和生產力造成極大的損失，還增加了家庭和社會的醫療費用和經濟負擔[9]。

2 高尿酸血癥與早發冠心病的關系

中青年人群中吸煙、肥胖、暴飲暴食、飲食偏咸、酗酒、運動量少、熬夜等生活不良習慣越來越普遍，心血管風險事件日趨增加。性別、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥、早發冠心病家族史以及三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血紅蛋白、纖維蛋白、代謝綜合征是早發冠心病的傳統危險因素[10]，其中性別、吸煙、總膽固醇、LDL-C、纖維蛋白原、血清尿酸是影響青年冠心病發病的主要危險因素[11]。隨著研究的深入，一些非傳統危險因素也先后被發現，如同型半胱氨酸、血尿酸等，高尿酸血癥與冠心病的關系日益受到關注。高尿酸血癥是冠心病的重要危險因素，其水平已成為預判冠心病發生的重要指標之一[12]。血尿酸水平升高能促進動脈粥樣硬化的發生、發展，是早發冠心病的危險因素之一。在一項針對18～35歲非吸煙人群的研究顯示，冠心病組中高尿酸血癥的比例和血尿酸水平均高于非冠心病組，高尿酸血癥與35歲以下非吸煙人群中冠心病的發病顯著相關，高尿酸血癥組相對于血尿酸水平正常組，冠心病的發生風險增加84.6%。高尿酸血癥是冠心病的獨立危險因素[13]，在臨床工作中可通過檢測早發冠心病患者的血尿酸水平，綜合評估冠狀動脈病變的嚴重程度，從而預防和減少早發冠心病患者心血管事件的發生。

2.1高尿酸血癥引發早發冠心病的可能機制 研究發現,大部分早發冠心病患者的動脈粥樣硬化斑塊內富含大量的脂質泡沫細胞,粥樣硬化斑塊以脂質成分居多，纖維成分較少，纖維帽較薄，因發展快、易破裂而稱為易損斑塊[14]。早發冠心病主要表現為急性冠狀動脈綜合征。炎癥反應激活、氧化應激增加可導致冠狀動脈內皮損傷，繼而出現易損斑塊破裂，加之血小板異常激活和血液高凝狀態，導致冠狀動脈內血栓形成，冠狀動脈發生完全性或不完全性閉塞，或伴有冠狀動脈血管痙攣，進而引發急性冠狀動脈綜合征[15]。

人冠狀動脈粥樣硬化斑塊中存在尿酸成分，且斑塊嚴重程度與血尿酸水平顯著相關。關于血尿酸升高加重早發冠心病的確切機制尚不明確，可能與以下因素有關。

2.1.1血管內皮功能障礙 血管內皮損傷是動脈粥樣硬化的起始因素，正常情況下，內皮生長因子可使血管內皮細胞產生一氧化氮,保護血管內皮功能。但血尿酸可降低一氧化氮的生物利用度，并通過提高精氨酸酶的活性，減少內皮細胞一氧化氮合酶的磷酸化[16]。當血尿酸升高時氧自由基生成增多，一氧化氮生成減少、活性降低，血管內皮功能紊亂，破壞內皮依賴性血管舒張。此外，血尿酸在血液中的溶解度低，高尿酸狀態時形成大量尿酸鹽，沉積在冠狀動脈血管壁上，直接損傷動脈內膜，引起內膜炎癥反應[17]，刺激血管平滑肌細胞增生，促進血栓形成，誘發和加重動脈粥樣硬化。當高尿酸血癥合并其他危險因素時可進一步加劇血管內皮損害[18]。

2.1.2誘發冠狀動脈內血栓形成 嘌呤代謝可促進血栓形成，血尿酸升高可導致血液黏度增高，尿酸鹽結晶可引起炎癥反應，使內皮細胞合成和釋放內皮素、纖溶酶原激活劑抑制因子及其他凝血因子增多，提高血小板的活性，激活凝血系統，促進血小板黏附并聚集于血管壁，從而促進冠狀動脈內血栓形成，激活單核細胞趨化蛋白1，促進動脈粥樣硬化形成[19]。另外，高尿酸血癥時，尿酸鹽結晶可激活血小板，而血小板可釋放多種細胞因子，加劇血小板的聚集，從而誘發冠狀動脈粥樣硬化，加重冠狀動脈缺血。急性冠狀動脈綜合征發生時,因易損斑塊破裂致血小板聚集及血栓形成，加重心肌缺血、缺氧，導致心肌能量代謝障礙,ATP分解增加，產生過多的黃嘌呤和次黃嘌呤，使血尿酸水平升高。惡性循環加劇冠狀動脈病變的程度。

2.1.3促進動脈粥樣硬化形成 血尿酸水平升高可引起血脂和載脂蛋白代謝異常，導致LDL-C大量堆積。血尿酸可促進LDL-C的氧化和脂質的過氧化，導致氧自由基生成增加，加重動脈粥樣硬化形成；另外，高尿酸血癥合并胰島素抵抗時，纖溶酶原激活物抑制因子增高導致纖溶系統紊亂，血液高凝，形成血栓，加重動脈粥樣硬化的發展，促進急性冠狀動脈綜合征的發生[20]。

2.1.4引起高血壓 高尿酸血癥可刺激腎素，激活腎素-血管緊張素系統，促進管壁炎性細胞浸潤，導致血管平滑肌細胞增殖、肥大；尿酸鹽可使腎小管間質發生炎癥和纖維化；血尿酸升高刺激趨化因子和炎性標志物，如高敏C反應蛋白、白細胞介素1、白細胞介素6、白細胞介素10、白細胞介素18、內皮素1、腫瘤壞死因子α的分泌，導致炎癥反應，加重高血壓，誘發動脈粥樣硬化[2]。有研究表明，尿酸可穿透細胞膜對細胞內的生理活動、氧化代謝反應產生破壞性影響，引發炎癥反應[21]，增加斑塊的不穩定性。炎癥反應在動脈粥樣硬化中起著重要作用。

早發冠心病患者血尿酸水平升高時可能通過以上途經最終導致心血管事件的發生，但高尿酸血癥是否可作為早發冠心病心血管事件發生的獨立危險因素，目前尚無統一結論，其原因可能是無法排除血尿酸水平升高與其他傳統因素的協同作用。

2.2高尿酸血癥與早發冠心病關系的臨床研究 冠心病是多種機制、多種危險因素共同參與作用的復雜病變。血尿酸水平與冠心病之間存在著較為復雜的關系。1951年Gertler等[22]率先提出血尿酸與心血管疾病之間可能存在著錯綜復雜的關系。研究表明，高尿酸血癥是冠心病的獨立危險因素，是冠心病全因死亡率及心血管事件的獨立預測因子[2]。Kajikawa等[23]研究顯示，血尿酸水平的升高與冠狀動脈病變嚴重程度相關，是急性冠狀動脈綜合征的危險因素之一。一項納入607例的前瞻性隊列研究顯示,血尿酸每增加10 mg/L，心血管疾病的病死率升高12%[24]。

隨著人們生活水平的改善和飲食結構的改變，血尿酸水平與早發冠狀動脈事件的相關性越來越受到人們的關注。血尿酸水平越高，發生心血管事件的風險越大。Tatli等[25]研究表明，血尿酸的水平與年輕冠狀動脈疾病患者(<35歲)的患病率呈正相關。李小華等[26]的研究指出，隨著血尿酸水平的升高，心血管事件的發生率也逐漸增加，高尿酸血癥是心血管疾病的危險因素，早發冠心病患者的血尿酸水平與性別、高血壓史、血脂異常相關。林杰[27]針對164例經冠狀動脈造影確診為早發冠心病患者的研究顯示，早發冠心病組患者血尿酸的水平較對照組明顯升高(P<0.05),排除其他因素后,高尿酸血癥與早發冠心病仍呈正相關,表明高尿酸血癥是早發冠心病的獨立危險因素。沙璐琳和劉和俊[28]的研究顯示，相對于穩定型心絞痛組和正常對照組，急性心肌梗死組和不穩定型心絞痛組血尿酸的水平明顯升高，且急性心肌梗死組亦明顯高于不穩定型心絞痛組(P<0.05)；早發冠心病患者中多支病變組和雙支病變組血尿酸水平明顯高于單支病變組，且多支病變組明顯高于雙支病變組(P<0.05)。一項針對急性冠狀動脈綜合征患者血尿酸水平與主要心血管事件相關性的研究顯示，血尿酸水平與性別、體質指數、高血壓、HDL-C、三酰甘油、代謝綜合征、腎小球濾過率密切相關；多元Logistic回歸分析顯示，入院時血尿酸>60 mg/L的患者住院死亡風險(OR=2.9，95%CI1.4～6.1，P=0.005 7)和新發急性冠狀動脈綜合征風險顯著增加(OR=3.2，95%CI1.5～6.8。P=0.003 3)，校正(年齡、性別、體質指數、腎小球濾過率、代謝綜合征、急性血運重建以及種族)后得到的結果亦相同；血尿酸水平與住院病死率呈正相關[29]。Dai等[30]對45歲以下早發冠心病患者的研究顯示，隨著血尿酸水平的升高，高血壓和高脂血癥的患病率、三支血管病變、心力衰竭以及左心室、左心房、右心室擴大的發生率均顯著增高(P<0.05)，控制潛在的混雜因素后，多因素Logistic回歸分析顯示，血尿酸>80 mg/L與早發冠心病患者 3支血管病變、心力衰竭和左心室肥大獨立相關，血尿酸水平較高可能在早發冠心病心功能不全和嚴重程度方面起重要作用，血尿酸>476 μmol/L時，3支病變發生風險增加(OR=2.345，95%CI1.335～4.119)。一項針對絕經前女性血尿酸水平與冠心病的研究顯示，血尿酸水平與冠心病的發生顯著相關(P=0.013)，且高尿酸血癥是冠心病的獨立預測因子[31]。但Zand等[32]的研究認為,血尿酸水平與早發冠心病無獨立相關性，也無性別差異。血尿酸對早發冠心病的影響可能與其他心血管危險因素(如遺傳傾向)協同作用，增加動脈粥樣硬化的嚴重程度，導致心血管事件的發生。

3 小 結

早發冠心病起病急，粥樣硬化斑塊多不穩定，易破裂，一旦發生急性冠狀動脈綜合征事件,預后較差。血尿酸水平與早發冠心病患者心血管風險密切相關，高尿酸血癥應引起高度重視，尤其是伴有超重、肥胖、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病家族史等心血管危險因素的患者。另外，也有研究對血尿酸水平與冠心病，包括早發冠心病的獨立相關性表示懷疑。認為高尿酸血癥對冠心病的作用是間接的，與其他危險因素有協同作用，并非獨立危險因素[33]。因此，需要進一步研究證實。總之，對于早發冠心病合并高尿酸血癥的患者需引起更多的關注，應盡早干預治療,有效控制血尿酸的水平，對防止和延緩冠狀動脈病變的發生、發展，減少心血管事件的發生有積極意義。