白茅根及其提取物的藥理作用機制及臨床應(yīng)用

馬成勇，王元花，楊 敏，程曉東

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床免疫研究所，上海 200437)

白茅根，又名茹根、地筋等，是傳統(tǒng)常用中藥之一，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品。2015版《中國藥典》規(guī)定其來源：白茅根為禾本科植物白茅的干燥根莖。其歸肺、胃、膀胱經(jīng)，具有清熱生津、利尿通淋、涼血止血的功效，主要用于治療勞傷虛羸、水腫尿少、濕熱黃疸、肺熱咳嗽、溫熱煩渴、熱淋澀痛、吐衄諸血、濕瘡腫毒等病癥。后世醫(yī)家將其臨床運用詳盡記載于《名醫(yī)別錄》《肘后備急方》《千金翼方》《本草綱目》《醫(yī)學衷中參西錄》等中醫(yī)藥經(jīng)典著作。目前，已報道的白茅根活性成分主要有100多種。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，白茅根及其活性成分在抗氧化、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、止血等方面具有廣泛的藥理活性，并在惡性腫瘤、慢性肝炎、慢性腎炎等疾病的治療中顯現(xiàn)出良好的療效[1-2]。近年來，已有諸多學者對白茅根相關(guān)活性成分、藥理作用機制及臨床應(yīng)用進行深入研究，并取得了相應(yīng)進展。現(xiàn)就白茅根及其提取物的藥理作用機制及臨床應(yīng)用予以綜述。

1 白茅根的活性成分

迄今為止，從白茅根中鑒定出的活性成分有：糖類，主要為多糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖等；三萜類，主要包括蘆竹素、白茅素、羊齒烯醇、喬木萜烷等；有機酸類，主要有綠原酸、香草酸、棕櫚酸、對羥基桂皮酸、咖啡酸等；黃酮類，主要有4,7-二甲氧基-5-甲基香豆素、胡蘿卜苷和聯(lián)苯雙酯等；甾醇類，包括谷甾醇和木樨草啶等；內(nèi)酯類，含有白頭翁素和薏苡素等；富含K、Fe、Cu、Zn、Mn、Ca、Mg等金屬元素[2-3]。

現(xiàn)代藥理學研究表明，糖類為白茅根的主要活性成分，其含量達總提取物的80%以上[4]，主要藥理作用為調(diào)節(jié)機體的免疫功能[5]，這可能是白茅根“主勞傷虛羸，補中益氣”的藥理作用依據(jù)之一。三萜類具有抗腫瘤、抗炎、抑菌等藥理作用[6]，這與其主治“癰疽癤毒及諸毒諸瘡”有關(guān)。綠原酸和咖啡酸有止血的作用[7]，是治療各種出血癥的主要有效成分。另外，從白茅根中萃取的黃酮類具有抗炎、抑菌及免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[8]。

2 白茅根及其提取物的藥理作用機制

近年來，有關(guān)白茅根的藥理學實驗研究證實，白茅根及其提取物在抗氧化、抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、止血、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、耐缺氧等方面具有良好的藥理活性，具體如下。

2.1抗氧化作用 氧化應(yīng)激是指由各種刺激引起的機體氧化與抗氧化失衡，致使機體過度產(chǎn)生活性氧類，激活下游信號通路，導(dǎo)致細胞功能紊亂[9]。其中，羥自由基是生物體內(nèi)最具活性的活性氧類之一，易攻擊膜脂，使脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)產(chǎn)物丙二醛，改變胞膜通透性，且其入膜后會進一步引起DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等氧化損耗[10]。而超氧化物歧化酶是機體重要的抗氧化酶，能歧化、清除自由基，保護細胞免受自由基損傷[11]。翁梁和李西騰[12]采用水浴浸提法提取白茅根總黃酮發(fā)現(xiàn)，其具有清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基的能力，表明白茅根總黃酮具有抗氧化作用。另有研究表明，白茅根水提物能增強酒精中毒小鼠肝腦組織中的超氧化物歧化酶活力，抑制羥自由基活性，降低丙二醛水平，提高機體抗氧化能力，減輕自由基對肝腦組織的病理損害，提示白茅根對酒精中毒所致的肝和腦損傷具有保護作用[13]。

2.2抗炎作用 炎癥是機體在漫長的進化過程中逐漸形成抵御外來病原體入侵的重要保護機制，而炎癥持續(xù)存在或反應(yīng)過激往往會誘發(fā)疾病。核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)作為NF-κB信號通路的樞紐，廣泛參與各種炎癥反應(yīng)。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)是機體應(yīng)激后最早產(chǎn)生的炎性介質(zhì)之一，它與跨膜受體即TNF受體1/2結(jié)合后激活NF-κB、c-Jun氨基端激酶等下游炎癥信號，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)和細胞凋亡[14]。轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)作為一種多能肽類生長因子，可通過調(diào)節(jié)蛋白激酶B信號通路激活NF-κB抑制劑復(fù)合物，解除其對轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的抑制作用，啟動炎癥信號[15]。研究表明，細胞因子TNF-α、TGF-β1等作為NF-κB信號通路的上游分子，激活NF-κB信號通路后，能進一步誘導(dǎo)TNF-α、TGF-β1等細胞因子表達，從而形成循環(huán)網(wǎng)絡(luò)并擴大炎癥反應(yīng)[16]。有學者用白茅根提取物乙酸乙酯部位干預(yù)阿霉素腎病大鼠發(fā)現(xiàn)，其能改善腎臟組織病理損害，抑制腎小球纖維化，這與其降低TNF-α、TGF-β1分泌水平，抑制NF-κB p65活性，進而抑制TNF-α、TGF-β1的生成，減輕腎臟組織炎癥有關(guān)[17]。有研究通過建立SD大鼠膿毒血癥模型，誘導(dǎo)肺部炎性細胞、肺泡上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞高表達NF-κB p65觀察到，白茅根脂多糖能下調(diào)細胞核內(nèi)NF-κB p65的表達，減少炎性介質(zhì)釋放,減輕肺泡毛細血管屏障的損傷，從而發(fā)揮其對膿毒血癥引起的急性肺損傷的保護作用[18]。

2.3抗腫瘤作用 腫瘤已成為威脅人類健康的最主要疾病之一，其治療方法仍以手術(shù)治療、化學藥物療法和放射療法等為主，而中藥因其低毒性、抗腫瘤作用廣泛等特性備受關(guān)注。研究表明，白茅根及其提取物具有顯著的抗腫瘤作用，其主要機制為阻滯細胞周期和誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制細胞惡性增殖；同時，也與其增強機體的免疫功能而達到間接抗腫瘤有關(guān)。有學者依據(jù)臨床經(jīng)驗用白茅根、薏苡仁等4味中藥組成肝癌復(fù)方發(fā)現(xiàn)，其對小鼠肝癌H22細胞移植瘤有明顯抑制作用，抑瘤率為53.85%，優(yōu)于環(huán)磷酰胺(48.46%)[19]。王瑩[20]發(fā)現(xiàn)，白茅根水提物和白茅根多糖均能抑制人肝癌細胞系SMMC-7721、HepG2細胞增殖和H22小鼠實體瘤的生長，升高荷瘤小鼠外周血的白細胞介素(interleukin，IL)2分泌水平，提示白茅根及其提取物具有抗肝臟腫瘤作用。另有研究表明，白茅根水提物能抑制肝癌SMMC-7721細胞增殖，其作用機制為增加細胞S期比例和升高DNA水平，降低G2/M期細胞比例，誘導(dǎo)細胞凋亡[21]。有學者使用不同濃度的蘆竹素處理前列腺癌細胞株LNCap發(fā)現(xiàn)，其能上調(diào)活化型胱天蛋白酶9、活化型胱天蛋白酶3的表達，增加B細胞淋巴瘤/白血病2相關(guān)X蛋白/B細胞淋巴瘤/白血病2比值，促進細胞凋亡，并將細胞阻滯于G0/G1期[22]。同時，也有研究表明，蘆竹素能增加胱天蛋白酶3和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的裂解，促進前列腺癌細胞株P(guān)C3細胞凋亡，抑制細胞增殖，且該作用呈時間-劑量依賴模式[23]。

2.4免疫調(diào)節(jié)作用 在固有免疫應(yīng)答中，補體系統(tǒng)是體內(nèi)重要的免疫效應(yīng)系統(tǒng)和效應(yīng)放大系統(tǒng)，補體各成分可循經(jīng)典途徑、凝集素途徑或旁路途徑依次被激活，活化的補體各成分主要介導(dǎo)補體依賴的細胞毒作用實現(xiàn)對病原微生物和異常細胞的清除[24]。付麗娜等[25]發(fā)現(xiàn)，白茅根的石油醚部位和乙酸乙酯部位能降低補體(complement,C)1、C2、C4、C3和C5的活性，抑制補體經(jīng)典途徑的活化。巨噬細胞是機體介導(dǎo)非特異性細胞免疫應(yīng)答的固有免疫細胞亞群，其能發(fā)揮直接吞噬作用和間接分泌細胞因子介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用。有學者用白茅根煎劑給NIH系小鼠灌胃至第20天時腹腔注射5%淀粉0.9% NaCl注射液1 h后，再注入1%雞紅細胞發(fā)現(xiàn)，其腹腔巨噬細胞數(shù)量、吞噬百分率和吞噬指數(shù)均顯著提高[26]。廖暉等[27]研究表明，白茅根水提物能抑制脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細胞RAW264.7中一氧化氮的生成。有研究用綠原酸干預(yù)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細胞RAW264.7 12 h發(fā)現(xiàn)，其能下調(diào)磷酸化Janus激酶2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的表達，降低一氧化氮和IL-1β分泌水平，表明綠原酸可通過抑制Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路減少一氧化氮和IL-1β表達，抑制炎癥反應(yīng)[28]。可見，白茅根不僅能調(diào)節(jié)補體的活性，還能調(diào)節(jié)巨噬細胞的增殖活性、吞噬活性及一氧化氮、IL等細胞因子的分泌。

2.5其他作用 韋乃球等[36]用干酵母混懸液聯(lián)合無水乙醇建立SD大鼠血熱出血模型發(fā)現(xiàn)，白茅根水提物能顯著縮短其凝血酶原時間、凝血酶時間和活化部分凝血活酶時間，其止血作用與內(nèi)源性、外源性凝血酶和內(nèi)外源共同途徑有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，白茅根水提物能增強內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)的活性，上調(diào)血栓素B2表達，降低6-酮-前列腺素F1α水平，促進血小板聚集，增強止血作用[37]。另外，白茅根及其提取物還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和耐缺氧作用。崔玨等[38]發(fā)現(xiàn)，白茅根多糖能降低糖尿病小鼠血清中的糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，升高肝糖原和高密度脂蛋白膽固醇水平，調(diào)控糖脂代謝紊亂。有學者觀察到，白茅根多糖能降低缺氧環(huán)境中小鼠的耗氧量，延長其缺氧存活時間，發(fā)揮耐缺氧作用[39]。

3 白茅根及其提取物的臨床應(yīng)用

白茅根的臨床應(yīng)用始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，主治“勞傷虛羸，補中益氣；除瘀血；血閉；寒熱；利小便”。《名醫(yī)別錄》中記載：白茅根“主下五淋，除客熱在腸胃”；《千金翼方》中，以白茅根煎汁或鮮品搗汁服用治熱淋和吐血不止；《醫(yī)學衷中參西錄》中創(chuàng)白茅根湯治“陰虛不能化陽”之水腫、小便不利者；《小品方》與葛根同用創(chuàng)茅根湯治胃熱嘔吐。在現(xiàn)代中醫(yī)臨床實踐中，白茅根主要用于治療惡性腫瘤、慢性肝炎、慢性腎炎、頑固性心力衰竭、紫癜性皮炎等疾病。

研究發(fā)現(xiàn)，白茅根及其提取物在肝臟疾病、腎臟疾病的治療中均顯現(xiàn)出良好療效，并逐漸改善患者的肝腎功能，且無不良反應(yīng)[40]。有學者觀察到，用白茅根煎劑聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療慢性丙型肝炎能明顯改善患者治療結(jié)束時病毒學應(yīng)答、持續(xù)病毒學應(yīng)答及血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶指標，且在護肝降酶、減輕不良反應(yīng)方面較單純應(yīng)用聚乙二醇干擾素和利巴韋林具有更好的療效[41]。王偉[42]發(fā)現(xiàn)，白茅根湯能降低肝腹水患者的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶等肝功能指標，總有效率為 95.00%(38/40)。有學者對西藥加白茅根治療急性腎衰竭患者的結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，其能明顯改善患者術(shù)后血尿、尿閉、休克等臨床癥狀，恢復(fù)患者腎功能，總有效率為92.16%(47/51)[43]。對于脾腎氣陰兩虛、濕熱夾瘀引起的血尿，運用白茅根、山茱萸、炒蒲黃等自擬方(血尿?qū)?治療后，鏡檢紅細胞逐漸消失，療效顯著[44]。此外，小薊白茅根藕節(jié)方能明顯改善慢性腎小球腎炎患者的蛋白尿、血尿、血尿素氮等指標，總有效率達81.40%(35/43)[45]。

臨床上，白茅根多用于泌尿系腫瘤和消化道腫瘤的輔助治療。楊佳華等[46]用白茅根、黨參、黃芪等組成自擬方輔助癌癥患者的放化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的急慢性胃腸道毒性反應(yīng)減弱。在膀胱癌術(shù)后因灌注化療發(fā)生的膀胱炎治療中，白茅根水提物能明顯減少患者急迫性尿失禁次數(shù)，增加患者24 h每次平均尿量，且患者的間質(zhì)性膀胱炎癥狀指數(shù)(尿頻、尿急、夜尿、膀胱區(qū)疼痛等指標評分)和間質(zhì)性膀胱炎問題指數(shù)(尿頻、尿急、夜尿、膀胱區(qū)疼痛等問題評分)也顯著低于治療前[47]。

此外，白茅根及其提取物對頑固性心力衰竭、紫癜性皮炎等疾病也有比較確切的療效。魏朝紅[48]觀察到，白茅根茶能提高常規(guī)西藥治療頑固性心力衰竭的療效，有效率達88.89%(24/27)。有學者對白茅根湯聯(lián)合復(fù)方肝素鈉軟膏治療112例色素性紫癜性苔蘚樣皮炎患者的臨床效果進行分析發(fā)現(xiàn)，其有效率能提高至91.96%(103/112)[49]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肛瘺術(shù)后患者加服人參白茅根湯能有效加速創(chuàng)面愈合，對減少創(chuàng)面滲液及緩解術(shù)后疼痛效果明顯[50]。

4 小 結(jié)

白茅根作為臨床常用中藥，藥用資源豐富，具有安全、無毒、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。目前，白茅根及其提取物的臨床應(yīng)用范圍已涵蓋消化、免疫、泌尿、內(nèi)分泌、循環(huán)等多個系統(tǒng)，且在惡性腫瘤、慢性肝炎、脂肪肝、慢性腎小球腎炎、頑固性心力衰竭、紫癜性皮炎等疾病治療中的療效確切。近年來，關(guān)于白茅根及其提取物的抗氧化、抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、止血等藥理作用的體內(nèi)外研究已取得初步成果。但其藥理作用機制仍不明確，各有效成分在具體疾病中的運用和最佳制劑的選擇仍需要進一步研究。未來，可引入代謝組學和網(wǎng)絡(luò)藥理學等現(xiàn)代藥理學研究方法，從多途徑、多通路研究白茅根有效成分的藥理作用及機制。