奧曲肽聯合烏司他丁對重癥急性胰腺炎氧化應激及血清炎癥因子的影響

盛明輝 趙建勇

(貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004)

急性胰腺炎是多種病因引起的胰酶異常激活、以胰腺局部炎性反應為特征、伴或不伴其他器官功能不全的疾病。該疾病本質是化學性炎癥，眾多的炎癥因子白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及氧化應激因子丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)等可以通過正反饋方式相互作用，產生瀑布樣炎癥反應使炎癥逐級放大，當抗炎能力不足，便向全身發展致全身多器官功能不全，死亡率5%～10%[1-3]。胰腺炎的治療方案以非手術治療為主，治療手段包括干擾炎癥反應并阻止其放大等[4]。本研究分析奧曲肽聯合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎，測定血清中氧化應激及炎癥因子水平，了解奧曲肽聯合烏司他丁對氧化應激和炎癥因子的影響，觀察其臨床治療效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取在2015年3月至2016年9月接受治療的重癥急性胰腺炎患者65例，隨機分成對照組30例和觀察組35例。對照組男21例，女9例；平均(51.0±10.5)歲；發病時間(7.7±2.1) h；膽源性11例、酗酒6例、暴飲暴食5例、血脂異常8例。觀察組男24例，女11例；平均(53.7±9.8)歲；發病時間(8.6±3.8) h；膽源性16例、酗酒7例、暴飲暴食4例、血脂異常8例。納入標準：急性、突發、持續上腹劇烈痛，伴或不伴背部放射痛；血清淀粉酶或脂肪酶≥正常上限值的3倍；典型的急性胰腺炎CT改變；有器官功能衰竭(>48 h)，任何器官改良Marshall評分≥2分。排除標準：年齡>70歲；合并有其他系統嚴重原發病；合并其他急腹癥；有明確的膽道梗阻，需早期行ERCP/EST；近半年使用過免疫抑制劑；治療過程中需要透析等其他特殊治療手段干預。研究經本院倫理委員會審核批準，入組患者均簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法 入院后所有患者接受常規對癥支持治療：禁食水；早期液體復蘇：等滲乳酸林格氏液，250～500 mL/h；糾正酸堿失衡、電解質紊亂；使用抑酸劑；腸外營養支持；不常規使用抗生素，出現感染征象時加用廣譜抗生素；鎮痛；常規吸氧。對照組給予醋酸奧曲肽注射液(生產廠家：浙江震元制藥有限公司 生產批號：20150909)0.6 mg+0.9%氯化鈉注射液50 mL微泵24 h持續泵入；觀察組給予奧曲肽聯合注射用烏司他丁(生產廠家：廣東天普生化醫藥股份有限公司 生產批號：20150718)100000單位+500 mL葡萄糖注射液靜脈滴注4 h，2次/d。

1.3觀察指標及療效評定 分別于治療前、治療后第1天、第3天、第7天采集患者血液標本，離心后取上清液，-20℃低溫保存，采用ELISA試劑盒(生產廠家：北京晶美生物工程有限公司)檢測血清炎癥因子(IL-6、hs-CRP和TNF-α)；治療后第7天采取患者血液標本采用黃嘌呤氧化酶法測定SOD、采用硫代巴比妥酸比色法檢測血清MDA、采用Hafeman直接測定法檢測谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)及Fenton反應和Gress顯色原理測定活性氧(ROS)。記錄腹痛緩解時間、總住院時間、治療后第7天進行APACHEII評分及療效評定(顯效：生命體征穩定，臨床癥狀基本消失，各類指標恢復到正常水平范圍；有效：生命體征得到改善，臨床癥狀有所緩解，觀察指標得到恢復；無效：生命體征不穩定，臨床癥狀無明顯好轉，觀察指標無明顯改變)。

2 結 果

2.1兩組治療后氧化應激情況的比較 治療前觀察組與對照組氧化應激反應并無明顯差異(P>0.05)，治療后觀察組的GSH和SOD顯著升高，且MDA和ROS明顯下降，即氧化因子有所減少且抗氧化能力有所上升，其變化水平均優于對應對照組水平，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后氧化應激情況的比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2兩組患者炎癥因子情況的比較 治療前兩組的炎癥因子水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，從第3天開始出現明顯減低，第7天觀察組的各指標均明顯降低，與對照組相比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平變化

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3兩組患者預后情況的比較 觀察組高效病例2例，有效26例，無效7例，總體有效率80%；對照組無高效病例，有效18例，無效12例，總體有效率60%。觀察組有效率明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組腹痛緩解時間(7.9±2.3) d早于對照組(8.8±2.8) d；APACHEII評分(12.8±2.8)分低于對照組(15.4±3.6)分，但均無統計學意義(P>0.05)。住院時間觀察組(25.8±4.5) d明顯短于對照組(31.2±5.3) d，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

急性胰腺炎時，胰腺組織廣泛充血水腫，嚴重時可出血壞死，大量炎癥因子及氧化因子釋放入血，激活下游炎癥因子產生“瀑布樣效應”，并產生惡性循環，出現全身炎癥反應綜合征SIRS、急性呼吸窘迫綜合征ARDS或多器官功能衰竭MODF。國內引起急性胰腺炎最常見的病因是膽石癥，其可致胰管流出道機械性或功能性梗阻，胰管內高壓，腺泡細胞內鈣離子水平被動升高，促使溶酶體在腺泡細胞內提前激活酶原，大量活化的胰酶消化自身腺體，炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP等大量滋生，損傷血管內皮細胞，還可增加血管通透性，導致大量炎性因子滲出[5-7]。此外，反饋調節因子增多導致胰腺內氧化應激反應，產生大量的活性氧，也有助于放大炎癥反應，從而誘發惡性循環，產生細胞破壞因子網絡，增加胰腺及全身器官組織的損傷[8-9]。

在急性胰腺炎炎癥反應過程中，大量ROS及脂自由基如MDA等形成，抗氧化物質SOD及GSH明顯減少，氧化因子增多，機體抗氧化能力減弱，使線粒體功能紊亂、類脂膜及溶酶體膜破壞，胰腺腺泡細胞損傷及微循環障礙、間質水腫和出血，導致局部和全身并發癥。TNF-α、IL-6、hs-CRP是體內炎癥反應過程的重要介質，在誘發炎癥反應及啟動炎癥“瀑布樣效應”中發揮重要作用，是急性胰腺炎時重要的促炎因子。氧化應激及炎癥因子在急性胰腺炎的發生發展中扮演著重要角色。急性胰腺炎患者常規治療包括禁食、早期液體復蘇、糾正電解質平衡酸堿失衡、吸氧、抑制胰腺外分泌、鎮痛等[10-11]，涉及去除病因及控制炎癥[12]等方面。生長抑素類似物奧曲肽可以抑制胰消化酶合成，減少胰液分泌，還可以刺激胰腺細胞增生、誘導受損細胞凋亡[13-15]；烏司他丁屬于廣譜蛋白酶抑制劑，可以有效穩定溶酶體膜，抑制胰酶活性及炎癥因子釋放，糾正體內氧化/抗氧化系統，減少胰腺及周圍組織的損傷。李生和[16]認為在急性胰腺炎的治療上，應以抑酸胰酶及抗炎癥/氧化為主要目標，以限制疾病進展。

本研究發現，奧曲肽能夠降低氧化應激中ROS及MDA，增加抗氧化物質SOD及GSH，而奧曲肽聯合烏司他丁能夠明顯增強上述效應，氧化因子明顯減少，抗氧化能力得以明顯恢復。通過連續動態監測炎性因子IL-6、TNF-α及hs-CRP發現，從治療后第3天開始，奧曲肽能夠降低炎性因子水平，而奧曲肽聯合烏司他丁能夠明顯降低炎性因子水平，雖然第1天及第3天降低水平觀察組及對照組無統計學意義，但在第7天奧曲肽聯合烏司他丁的效果要明顯優于單用奧曲肽病例。在第7天對患者進行病情評估時發現，奧曲肽聯合烏司他丁治療總有效病例要明顯高于單用奧曲肽，腹痛緩解時間及APACHE II評分觀察組稍優于對照組，雖然無統計學意義，但奧曲肽聯合烏司他丁住院時間明顯少于單用奧曲肽。說明了聯合治療起到了協同的治療效果，患者疾病恢復得到更好地保證。

綜上所述，在治療急性胰腺炎上，奧曲肽聯合烏司他丁可以有效抑制氧化應激及炎癥反應，提高治療效果。