肝臟T1rho MRI掃描優化及對肝纖維化的診斷價值初探

謝雙雙， 李清， 程悅， 陳麗華， 張莉， 沈文

T1rho是自旋鎖定脈沖下的橫向弛豫，能夠與達到或接近自旋鎖定脈沖頻率的晶格進行能量交換。由于自旋鎖定脈沖的頻率通常為幾百到幾千赫茲，所以T1rho對晶格內大分子的慢運動敏感，已廣泛用于腦組織、骨關節系統和心血管系統等疾病評估[1-5]。近年來，考慮到肝纖維化即細胞外基質中膠原蛋白沉積的過程[6]，基于T1rho的成像原理有望對肝纖維化者細胞外基質中慢運動的蛋白分子進行定量，從而用于疾病程度的評估。目前，動物及臨床試驗均驗證了T1rho在肝纖維化或肝硬化評估中的價值[7]，然而在T1rho成像過程中，為了確保結果的準確性和穩定性，通常會采用多個自旋鎖定時間(spin-lock time,SLT)進行成像，用于T1rho mapping的生成[8-10]，這對于肝臟而言，掃描時需要被檢者的呼吸配合，較難保證多個SLT成像范圍均一致，且長時間檢查會降低被檢者的耐受性。因此，為了增加檢查效率，筆者將不同大小和數量的SLT進行組合，擬合出正常人及肝纖維化患者的T1rho mapping，將測量的T1rho值進行對比，旨在進一步探討T1rho MRI在肝纖維化診斷中的價值，簡化SLT組合對肝臟T1rho值及對肝纖維化診斷效能的影響，從而確定最佳簡化掃描方案。

材料與方法

1.研究對象

搜集2015年7月-2016年9月符合以下標準的正常志愿者和臨床診斷肝纖維化者納入本研究。正常志愿者納入標準：①無慢性肝病史；②近期(1個月內)肝功能相關化驗指標正常。臨床診斷肝纖維化者納入標準：①血清學證實存在HBV或HCV感染；②超聲彈性成像顯示肝臟硬度>7.2 kPa[11]；③臨床或影像無支持肝硬化的征象，如靜脈曲張、脾大、腹水或肝性腦病。所有入組者排除標準：①存在MRI檢查禁忌證；②呼吸和/或制動配合不佳，不能配合完成所有MRI檢查；③圖像偽影重；④肝臟常規MRI檢查發現肝內病變，影響數據測量。

23例正常志愿者和22例慢性肝病者入組行肝臟MRI檢查，其中2例因患者配合不佳未完成檢查，2例圖像顯示肝臟邊緣出現嚴重偽影，1例常規T2WI圖像發現肝實質內多發囊腫被排除。最終20例正常志愿者和20例臨床診斷肝纖維化者納入本研究，其中正常志愿者組(簡稱正常組)男14例，女6例，年齡35～74歲，平均(51.8±10.1)歲；臨床診斷肝纖維化組(簡稱肝纖維化組)男13例，女7例，年齡21～63歲，平均(41.7±13.4)歲。本前瞻性研究通過了本院醫學倫理委員會的批準，所有受檢者均簽署了知情同意書。

表1 正常及肝纖維化組不同SLT組合所測肝臟T1rho值比較 (ms)

注：#正常組與肝纖維化組SLTs(1～40ms)生成T1rho mapping所測肝臟T1rho值與SLTs(1～50ms)生成者均具有明顯差異(P值分別為<0.001、0.002)。

2.檢查方法

40例入組者均行上腹部MRI掃描。MRI檢查采用Philips Healthcare Ingenia 3.0T超導型MR掃描儀，16通道相控陣體線圈。掃描前受檢者進行呼吸訓練，盡量保持均勻呼吸。受檢者取仰臥位，頭先進。先利用容積勻場最小化B0場的不均勻性，采集常規冠狀面T2WI圖像和T1rho圖像。T1rho成像采用3D穩態快速梯度回波序列(balanced turbo field echo，b-TFE)，掃描范圍以肝門為中心連續掃描8層，自旋鎖定頻率設置為500 Hz，SLT分別設定為1、10、20、30、40和50 ms。b-TFE序列掃描參數：TR 3.8 ms，TE 1.82 ms，視野300 mm×360 mm，翻轉角9°，分辨力2.50 mm×2.81 mm×6.00 mm，層厚6 mm，層間距0.6 mm，激勵次數2，B1max 11.5Μt， TFE因子64，成像時間2 min/SLT。

3.圖像處理

掃描結束后采用飛利浦科研集成軟件[基于體素，采用單指數模型：M(SLT)=M0×exp(-SLT/T1rho)]擬合T1rho mapping。為了滿足指數擬合，簡化SLT組合的數量均≥3。輸入6-SLT(1、10、20、30、40和50 ms)、最大SLT為50 ms的3-SLT(1、10、50 ms；1、20、50 ms；1、30、50 ms；1、40、50 ms)和最大SLT為40 ms的5-SLT(1、10、20、30和40 ms)的原始圖生成T1rho mapping。

4.圖像分析

由2位分別具有4年和1年腹部影像診斷經驗的放射科醫師，在同一工作站上采用盲法測量不同SLT組合生成的T1rho mapping橫斷面中肝實質的T1rho值。測量過程中遵循如下標準：于肝門附近任意選取偽影較小的3個層面，避開血管、膽管及病變，將盡量大的ROI放置于肝實質內，其中上方兩個層面分別在左外葉、左內葉、右前葉及右后葉各放置1個ROI，下方一層在右前葉及右后葉各放置1個ROI，共計10個ROI。兩位醫師測量的平均值代表肝實質的T1rho值。測量時，盡量保證同一受試者不同SLT組合生成的T1rho mapping上放置的ROI大小相同、位置恒定。

5.統計學分析

結 果

1.6-SLT與5種簡化SLT組合生成T1rho mapping所測肝臟T1rho值比較

正常組和肝纖維化組不同SLT組合生成的T1rho mapping見圖1、2。6-SLT、5-SLT(1～40 ms)、3-SLTs(1、10、50 ms；1、20、50 ms；1、30、50 ms；1、40、50 ms)組合生成的T1rho mapping所測肝臟T1rho值在正常組與肝纖維化組間的差異均有統計學意義(P值均<0.001)，診斷肝纖維化的曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.910、0.895、0.910、0.933、0.917、0.923，診斷效能差異無統計學意義(P值均>0.05)。其中正常組或肝纖維化組6-SLT生成的T1rho mapping所測肝臟T1rho值與最大SLT為50 ms的3-SLTs(1、10、50 ms；1、20、50 ms；1、30、50 ms；1、40、50 ms)所測肝臟T1rho值的差異均無統計學意義(P值均>0.05)，與最大SLT為40 ms的5-SLTs(1～40 ms)生成的T1rho mapping所測肝臟T1rho值的差異均有統計學意義(P值均<0.01，表1、2)。

表2 6-SLT和簡化SLT組合對肝纖維化診斷效能比較

注：*簡化5-SLT或3-SLT與6SLT相比，對肝纖維化的診斷效能差異均無統計學意義(P>0.05)。

圖1 正常志愿者不同SLT組合生成的T1rho mapping，其中5-SLT擬合肝實質的T1rho值較其它組合減低，以肝左葉為著。a) 6-SLT(1～50ms)圖像； b) 5-SLT(1～40ms)圖像； c) 3-SLT(1、10、50ms)圖像； d) 3-SLT(1、20、50ms)圖像； e) 3-SLT(1、30、50 ms)圖像； f) 3-SLT(1、40、50ms)圖像。 圖2 臨床診斷肝纖維化者不同SLT組合生成的T1rho mapping，其中5-SLT擬合肝實質的T1rho值較其它組合減低，以肝左葉為著。a) 6-SLT(1～50ms)圖像； b) 5-SLT(1～40ms)圖像； c) 3-SLT(1、10、50ms)圖像； d) 3-SLT(1、20、50ms)圖像； e) 3-SLT(1、30、50ms)圖像； f) 3-SLT(1、40、50ms)圖像。

2.簡化SLT組合所測肝臟T1rho值與6-SLT所測肝臟T1rho值的一致性分析

Bland-Altman分析結果顯示5-SLT(1～40 ms)、3-SLT(1、10、50 ms；1、20、50 ms；1、30、50 ms；1、40、50 ms)組合生成T1rho mapping測量的T1rho值與6-SLT(1～50 ms)組合測量的T1rho值差值的均數和95%一致性范圍在正常組分別為1.8(-0.6～4.2)、-0.37(-2.12～1.37)、-0.7(-2.8～1.4)、-0.2(-2.6～2.2)和-0.4(-2.5～1.8)，在肝纖維化組分別為2.1(-3.0～7.2)、-0.2(-3.7～3.3)、-0.8(-5.3～3.6)、-0.2(-3.9～4.3)和-0.7(-5.8～4.5)。其中最大SLT為50 ms的所有3-SLT組合的散點分布在正常組和肝纖維化組中均較集中，且3-SLT(1、10、50 ms)組的一致性區間最小，提示簡化組合中3-SLT組(1、10、50)測量結果的準確性最好(圖3、4)。

討 論

1.肝臟T1rho成像中SLT選擇對肝臟T1rho值及肝纖維化診斷效能的影響

肝纖維化的早期診斷對慢性肝病患者治療方案的選擇至關重要。T1rho由于具有大分子定量的優勢，目前在肝纖維化中的研究逐漸成為熱點[9-10,12-14]。既往肝臟MR T1rho成像中采用的SLT多為1、10、20、30、40、50 ms 6個時間點[8-10,12-13]，由于肝臟會受到呼吸運動的影響，屏氣的2D或呼吸觸發3D掃描均需受檢者的呼吸配合[8,10]，因此成像時間較長(約12 min)。此外，長時間的多個SLT圖像采集還會增加可能對受檢者造成傷害的特定吸收率(specific absorption rate,SAR)值。為了縮短檢查時間，增加受檢者的耐受性和安全性，可以在確保準確性和可靠性的基礎上減少SLT的數目。然而，SLT的選取并非隨意，所選取的SLT必須包含一個數值較大者以滿足縱向弛豫的恢復。由于隨著SLT的增大，采集圖像的信噪比降低，因此較大的SLT最好與所測組織的T1rho值類似[15-16]。既往研究顯示正常肝臟的T1rho值由于檢查設備和參數的不同而存在差異(40.9～50.0 ms)[8,13-14]。Deng等[8]采用3.0T MR研究顯示正常肝臟的T1rho值約為43 ms，因此本研究所有組合中最大SLT均選取與正常肝臟T1rho值相近的40 ms或50 ms。

a) 簡化組合5-SLT(1～40ms)與6-SLT(1～50 ms)； b) 簡化組合3-SLT(1、10、50ms)與6-SLT(1～50 ms)； c) 簡化組合3-SLT(1、20、50ms)與6-SLT(1～50ms)； d) 簡化組合3-SLT(1、30、50ms)與6-SLT(1～50ms)； e) 簡化組合3-SLT(1、40、50ms)與6-SLT(1～50ms)。

圖3 正常志愿者不同SLT組合生成的T1rho mapping所測肝臟T1rho值差值的Bland-Altman散點圖，橫坐標代表兩次測量肝臟T1rho值的平均值，縱坐標代表兩次測量肝臟T1rho值的差值。

a) 簡化組合5-SLT(1～40ms)與6-SLT(1～50 ms)； b) 簡化組合3-SLT(1、10、50ms)與6-SLT(1～50ms)； c) 簡化組合3-SLT(1、20、50ms)與6-SLT(1～50ms)； d) 簡化組合3-SLT(1、30、50ms)與6-SLT(1～50ms)； e) 簡化組合3-SLT(1、40、50ms)與6-SLT(1～50ms)。

圖4 臨床診斷肝纖維化者不同SLT組合生成的T1rho mapping所測肝臟T1rho值差值的Bland-Altman散點圖，橫坐標代表兩次測量肝臟T1rho值的平均值，縱坐標代表兩次測量肝臟T1rho值的差值。

本研究中正常志愿者與臨床診斷肝纖維化者的T1rho值比較顯示，6-SLT、簡化后最大SLT取40 ms的5-SLT和最大SLT取50 ms的3-SLT所測肝臟T1rho值在正常組與肝纖維化組間均存在統計學差異，且對肝纖維化的診斷效能類似，均在中度以上，證實了T1rho用于診斷肝纖維化的價值，并且提示最大SLT取40 ms或最大SLT取50 ms且僅用3個SLT時間點的簡化組合均能達到相同的診斷效果，這樣可以使檢查時間分別縮短至原成像時間的5/6(約10 min)和1/2(約6 min)。

本研究各簡化組合測量T1rho值的準確性比較結果顯示，在正常志愿者與臨床診斷肝纖維化者中，最大SLT取50 ms的3-SLT(1、10、50 ms；1、20、50 ms；1、30、50 ms；1、40、50 ms)所測肝臟T1rho值與6-SLT所測結果間差異均無統計學意義，而最大SLT取40 ms的5-SLT(1～40 ms)組合與6-SLT所測結果間差異有統計學意義，提示要確保測量的T1rho值與既往研究結果類似[8,10,12-13]，能準確反映肝實質內大分子情況，簡化SLT組合中的最大SLT需取50 ms，即6-SLT可簡化成3-SLT(1、20、50 ms；1、30、50 ms；1、40、50 ms)用于正常肝臟T1rho值測量，這與Zhao等[16]簡化正常人肝臟T1rho成像SLT的數目，顯示3-SLT(1、20、50 ms)可與6-SLT(1～50 ms)得到相同肝臟T1rho值的研究結果一致。然而，Yuan等[17]采用動物實驗研究肝臟T1rho成像簡化SLT掃描方案，發現2-SLT(1，50 ms)也可簡化6-SLT，且差異會小于3-SLT(1、20、50 ms)，這與Zhao等[16]的研究結果相反。本研究考慮到T1rho信號強度計算公式為指數形式，即S(SLT)=S0×exp(-SLT/T1rho)[18]，僅采用2個SLT時間點時，T1rho擬合的準確性有待驗證，故本研究中所有簡化SLT均在3個SLT及以上。此外，本研究一致性分析結果顯示，在正常志愿者和臨床診斷肝纖維化者中，所有簡化組合中3-SLT(1、10、50 ms)與6-SLT差值分布最集中，一致性最好，提示其為用于肝臟T1rho成像的最佳簡化組合，分析原因為隨著SLT的增加，圖像的信噪比會降低，因此選取較大的SLT會降低擬合的準確性。

2.本研究的局限性

首先，由于MRI掃描時間較長[19]，所有入組者僅進行1次T1rho掃描，未涉及同一檢查者多次掃描的重復性測定；其次，病例組所有患者均為臨床診斷肝纖維化，無病理結果證實。在今后的研究中，筆者將入組有病理結果證實且病變程度不一的患者，篩選出對不同程度肝纖維化診斷效能最佳的SLT組合，并進行重復掃描，以驗證序列的穩定性。

綜上所述，3-SLT(1、10、50 ms；1、20、50 ms；1、30、50 ms；1、40、50 ms)和5-SLT(1～40 ms)均能簡化6-SLT(1～50 ms)以測量肝臟T1rho值，可用于診斷肝纖維化，且最大SLT為50 ms的3-SLT測量的肝臟T1rho值與6-SLT(1～50 ms)測量值差異無統計學意義，其中3-SLT(1、10、50 ms)組合的測量值變異度最小。