舒肝解郁膠囊治療抑郁發作急性期的Meta 分析

王建軍， 厲倬學， 鄭浩濤， 李晉芳， 林松俊， 虢周科?

（1. 廣州中醫藥大學第四臨床醫學院， 廣東 深圳518033； 2. 深圳市中醫院， 廣東 深圳518033； 3. 深圳市龍華區人民醫院， 廣東 深圳518000）

抑郁癥是一種以情緒低落為核心癥狀的情感性精神障礙， 嚴重影響患者的工作、 學習和生活［1］。舒肝解郁膠囊作為我國CFDA 批準的第一個治療抑郁癥純中藥復方制劑， 已廣泛用于老年抑郁癥［2］、卒中后抑郁［3-4］、 帕金森伴抑郁［5］、 急性心梗合并抑郁［6］等疾病， 已有薈萃分析［7-9］表明其療效與抗抑郁西藥相當， 而且安全性更高。 但隨著舒肝解郁膠囊進入臨床時間的延長， 全面納入研究數據、 更新其療效及安全性的Meta 分析評價顯得非常重要，故本研究將對其治療抑郁發作急性期進行Meta分析。

1 資料

1.1 研究類型 舒肝解郁膠囊治療單相抑郁發作的隨機對照試驗， 包括未實施盲法、 會議論文及未公開發表的研究結果。

1.2 研究對象 ①疾病診斷符合以下標準之一：《中國精神障礙分類與診斷標準第三版》 （CCMD-3）［10］中的抑郁發作診斷標準， 或美國精神病學會《精神障礙診斷與統計手冊》 （DSM-Ⅳ［11］或DSM-5［12］） 中的重型抑郁障礙診斷標準， 或《國際疾病分類精神與行為障礙第十版》 （ICD-10）［13］中的抑郁發作或復發性抑郁障礙診斷標準； ②疾病嚴重程度符合漢密爾頓抑郁量表17 項（HAMD-17）評分≥17 分且≤28 分， 或者漢密爾頓抑郁量表24項（HAMD-24） 評分≥20 分且≤35 分； ③疾病處于發作期， 研究周期≤8 周； ④年齡≥18 歲， 無國家、 人種、 性別、 地區等限制。

1.3 治療措施 試驗組采用舒肝解郁膠囊單味或聯合安慰劑、 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs） 治療， 對照組采用空白對照、 安慰劑對照或SSRIs 等陽性藥物對照。

1.4 治療結局 有效率［14］、 治療終點HAMD 積分與基線差值、 HAMA 積分、 中醫證候積分、 不良反應發生率。

1.5 排除標準 ①2 種以上干預措施； ②非藥物治療； ③嚴重軀體疾病伴發或繼發的抑郁、 特殊時期（妊娠、 產后） 抑郁； ④自殺傾向者、 酒精和藥物依賴者； ⑤有明顯且不可糾正錯誤或抄襲的研究。

2 方法

2.1 文獻檢索 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、 EMbase、 中 國 生 物 醫 學 文 獻 數 據 庫（CBM）、 中國期刊全文數據庫（CNKI）、 維普數據庫（VIP）、 萬方數據庫， 檢索語種為中文和英文， 檢索時間為建庫至2017 年11 月。 然后， 追溯納入研究的參考文獻加以補充獲取， 并手工檢索《循證醫學》 《中國循證醫學》 《中華神經精神雜志》 《臨床精神醫學雜志》， 以及《中醫雜志》《中華中醫藥雜志》 《中華中醫藥學刊》 等相關專業期刊。 中文檢索詞為“舒肝解郁膠囊” “疏肝解郁膠囊” “抑郁癥” “抑郁發作” “隨機對照試驗”等， 英文檢索詞為“Shuganjieyu” “Shugan jieyu”“depression” “major depression” “randomized controlled trail” 等。

2.2 文獻篩選、 資料提取及質量評價 根據檢索策略檢索出相關文獻， 由2 名評價員獨立篩選文獻， 提取資料， 剔除不符合條件及重復的研究， 2人交叉核對， 如遇分歧則通過討論或交由第3 名具有高級職稱的研究者裁決， 缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充， 資料提取內容主要包括受試者基本信息、 研究類型、 研究對象基本特征、 干預措施、結局指標、 隨訪數據。

然后， 由統一培訓的的評價員根據“Cochrane圖書館用戶手冊5.0” 推薦的偏倚風險評估工具［15-16］， 對納入研究的隨機序列產生、 分配隱藏、對病人及試驗人員實施盲法、 對結局評估者實施盲法、 結果數據不完整、 選擇性報告、 其他偏倚7 個方面逐一進行“低風險” “高風險” “不確定” 的偏倚風險評價。 同時， 根據改良的JADAD 評分法［17］進行評分（1～3 分為低質量， 4～7 分為高質量）。

2.3 統計學分析 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。 計量資料采用加權均數差（WMD） 及其95%CI 作為效應指標， 當終點指標測量工具不同時則計算標準化均數差（SMD） 及其95% CI；計數資料采用相對危險度（RR） 或比值比（OR）作為效應指標。 對納入研究間的異質性采用χ2檢驗； 對無統計學異質性（P＞0.10， I2＜50%） 的研究采用固定效應模型進行Meta 分析， 反之（P≤0.10， I2≥50%） 則分析異質性來源， 采用亞組分析或敏感性分析， 在排除明顯臨床異質性的影響后， 采用隨機效應模型進行Meta 分析［15-16］。

3 結果

3.1 文獻檢索 檢索到英文文獻29 篇， 去掉實為中文文獻9 篇、 明顯不相關8 篇、 重復4 篇、 閱讀摘要和全文后排除動物基礎研究3 篇、 不符合納入標準2 篇、 綜述3 篇， 最后無可用英文文獻； 檢索到中文文獻923 篇， 去除明顯不相關354 篇、 重復195 篇、 治療疾病為非目標疾病215 篇、 綜述或理論探討25 篇、 動物實驗及機制研究57 篇、 閱讀摘要和全文后排除非隨機試驗28 篇、 無明確診斷標準24 篇、 2 種以上治療措施3 篇、 非藥物對照4篇、 重復報道或明顯錯誤4 篇， 最終納入14 篇隨機對照試驗文獻， 均為公開發表的中文期刊論文［2，18-30］。

3.2 納入研究基本特征及質量評價 本系統評價共納入1 707 例患者， 所有研究均為隨機平行對照試驗， 并且均報道分組后的2 組基線具有可比性，5 項研究［19，22，26，28-29］改良JADAD 評分＞3 分， 為高質量研究， 其中4 項［19，26，28-29］設置安慰劑對照， 1項［19］預先進行樣本量估算， 具體見表1。 另外， 1項研究［23］根據入組順序隨機， 2 項研究［20，25］僅描述隨機分組但未報告具體隨機方法， 均評定為高風險； 所有納入研究均未充分報告分配隱藏的方法，僅3 項研究［19-21］明確報告對結局評估者實施盲法，所有低質量研究［2，18，20-21，23-25，27，30］均未報告脫落及剔除病例， 具體見表2。

表1 納入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

表2 納入研究質量評價Tab.2 Quality assessment of included studies

3.3 Meta 分析

3.3.1 有效率 治療結束時， 各項獨立研究的異質性檢驗均有統計學意義（I2＝57%， P ＝0.006），根據研究質量高低（JADAD 評分＞3 分或≤3 分），采用隨機效應模型作亞組分析。 納入研究中有13項采用有效率作為主要結局指標， 試驗組有效率顯著高于對照組［OR ＝1.51， 95%CI （1.02， 2.24），P ＝0.04］。 見圖1。

3.3.2 HAMD 積分 13 項研究報告了治療終點及基線HAMD 積分。 試驗組在治療終點的HAMD 積分下降幅度顯著大于對照組［WMD ＝-1.51， 95%CI （-2.64， -0.38）， P ＝0.009］， 該差異無論是在高質量研究 ［WMD ＝-2.25， 95% CI （-4.32，-0.26）， P ＝0.03］ 還是低質量研究［OR＝-1.01，95%CI （-2.14，0.12）， P ＝0.08］ 中均呈現一致趨勢。 見圖2。

圖1 有效率Meta 分析Fig.1 Meta-analysis of effective rates

圖2 HAMD 積分Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of HAMD scores

3.3.3 不良反應 14 項研究均報告了不良反應，但均未報告其類型， 僅2 項報告了總例數。 2 組總不良反 應 發生率 ［OR ＝0.82， 95% CI （0.51，1.30）， P ＝0.39］、 中樞神經系統不良反應［OR ＝1.17， 95%CI （0.36， 3.85）， P ＝0.79］、 膽堿能系統不良反應［OR ＝0.57， 95% CI （0.32， 1.02），P ＝0.06］ 差異無統計學意義， 但試驗組消化系統不良反應發生率顯著低于對照組［OR ＝0.56， 95%CI （0.36， 0.88）， P ＝0.01］。 見圖3。

圖3 不良反應Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of adverse reactions

3.3.4 次要結局指標 有3 項研究報告了HAMA積分結局指標， 2 項研究報告了中醫證候積分結局指標。 試驗組改善HAMA 積分 ［WMD ＝-3.65，95%CI （-5.67， -1.62）， P ＝0.000 4］ 及中醫證候積分［WMD ＝-6.43， 95% CI （-9.36， -3.50），P＜0.000 1］ 顯著優于對照組。

3.3.5 發表偏倚 對HAMD 積分Meta 分析所納入的各研究予以Egger 直線回歸法檢驗， 得出t ＝-0.23， P ＝0.820， 95% CI （-2.54， 2.05）， 表明無明顯發表偏倚。

3.3.6 敏感性分析 對2 組有效率、 HAMD 積分Meta 分析結果逐一排除某項研究， 重新進行Meta分析， 發現排除杜波［29］后， 其亞組異質性統計量I2分別從81% （χ2＝20.74， P ＝0.000 4）、 84%（χ2＝25.31， P＜0.000 1） 下降至35% （χ2＝4.61，P ＝0.20）、 11% （χ2＝3.39， P ＝0.34）， 但均未引起效應量方向的改變， 表明Meta 分析結果穩定可靠。

4 討論

從循證醫學角度研究中醫藥臨床療效是中醫藥現代化重要組成部分， 近些年來涌現出一批大型中成藥的隨機對照試驗項目［31-33］， 但大多在國內實施并將研究結果發表于國內雜志， 一定程度上限制了相關國際交流。 2017 年6 月中醫方劑隨機對照試驗報告國際標準（CONSORT CHM formula 2017）全文發表于權威雜志《美國內科學年鑒》［34］上，給中醫藥臨床研究的國際化提供參考標準， 將大大提高中醫藥臨床研究的國際認可度。 舒肝解郁膠囊是我國CFDA 批準的第一個治療抑郁癥的中成藥［35］， 已有學者［7-8］對其臨床療效進行Meta 分析，但隨著高質量研究的發表數增加， 制定包含英文數據庫的詳細檢索策略， 全面納入符合要求的研究，對臨床療效、 副作用等評價的更新顯得尤為重要。

本研究按照檢索策略， 共檢索到英文文獻29篇， 但卻未發現完全符合標準者， 最終納入定量分析的14 篇文獻均為中文文獻。 嚴格按照Cochrane偏倚風險評估工具進行文獻質量評估后發現， 高質量文獻5 篇（35.7%）， 4 項研究（28.6%） 對研究者和受試者實施了雙盲， 但所有研究均未報告分配隱藏的細節及措施， 僅3 項（21.4%） 對數據評估者實施了盲法， 說明國內中醫藥研究者對選擇性偏倚、 測量偏倚的認識尚有待提高， 這與先前研究［36-37］一致； 5 項研究（35.7%） 報告了包括剔除、 退出、 脫落的完整隨訪數據， 并且說明了原因； 9 項研究（64.3%） 選擇性報告條目評定為“高風險”， 大多數研究（85.7%） 的其他偏倚條目均評定為“不清楚”； 僅有2 項研究（14.3%）對中醫證型進行了量化評估， 并將其作為納入標準， 不能有效地納入舒肝解郁膠囊最佳目標患者。隨著CONSORT CHM formula 2017 對中醫藥核心元素“證” 的規范， 今后中醫藥隨機臨床試驗研究結果將更能突出中醫藥辨證特色， 具有更好的外部一致性。

本研究中， 舒肝解郁膠囊治療抑郁發作急性期的有效率及HAMD 積分均顯著優于對照組， 與Zhang 等［38］報道一致， 但與其他研究者［7-9］有區別。 多項研究［39-40］表明， 舒肝解郁膠囊中的核心藥材貫葉連翹提取物可通過抑制單胺氧化酶及單胺類神經遞質攝取而發揮抗抑郁作用， 其療效與氟西汀等SSRIs 相當［23］。 本研究納入近3 年來較大樣本的研究， 增加了效應值權重， 從而出現顯著的臨床改變。 在評價方法上， 之前評價者［7-8］采用了總有效率作為有效性評價指標， 但各原始研究對其定義并不一致， 如韋群武［23］、 吳黎明［27］、 黃境良［2］等根據HAMD-17 減分率大于30%的病例數來計算總有效率， 而孫新宇［28］、 范長河［20］等將分界值定義為50%， 葉建飛等［21］定義為25%， 而本研究采用國際認可標準［14］——以大于50%的病例數計算有效率作為有效性評價指標。 另外， 本研究和黃玲等［7］均采用治療終點時HAMD 與基線減分值作為計算指標， 而宋萬智等［8］對治療終點HAMD 積分原始值進行評價， 可能也是造成上述差異的原因。

在不良反應方面［41］， 計算其總發生率時存在計算例數或人數的差別， 而且總不良反應發生率并不能有效反映實際發生情況。 本研究從不同方面對常見副作用進行統計， Meta 結果提示舒肝解郁膠囊消化系統副作用顯著低于對照組， 而中樞神經系統、 膽堿能系統、 總不良反應發生率與對照組相當。 基礎研究表明［42］， 舒肝解郁膠囊可通過5-HT及單胺氧化酶達到抗抑郁療效， 提示其副作用可能與SSRIs 等抗抑郁藥物類似， 鎮靜、 激活及心慌、臉紅等涉及中樞神經系統、 膽堿能系統表現在帕羅西汀等SSRIs 類藥物中常見［43］， 故對起效機制類似的舒肝解郁膠囊也應該給予同等重視， 及時發現并干預潛在的不良反應， 保證臨床用藥安全。

綜上所述， 本研究進一步驗證了舒肝解郁膠囊的抗抑郁療效， 并且其副作用也需要引起臨床工作者的重視。 但納入研究的質量參差不齊， 存在一定異質性， 并且未考慮遠期療效及安全性， 故尚需進行大規模、 嚴格的設計， 并實施多中心隨機臨床試驗研究， 以進一步驗證其療效及安全性。