蕨類植物中蕨素類成分的研究進展

盧 健， 黃應正， 陳圣加， 劉建群， 舒積成

（江西中醫藥大學現代中藥制劑教育部重點實驗室， 江西 南昌330004）

蕨類植物又名羊齒植物， 是一群具維管束的高等孢子植物， 為高等植物的一大類群， 大約有11 500 種， 廣泛分布世界各地［1］， 中國約有2 000 種， 其中許多種類為藥用植物， 并且一些已列入《國家藥典》， 如骨碎補、 海金沙、貫眾、 鳳尾草等［2］。 研究表明， 蕨類植物含有萜類、 黃酮、酚酸等多種成分， 萜類主要是二萜和倍半萜， 而具1H-茚-1-酮母核結構的蕨素類倍半萜為專屬性成分。 近年來， 國內外學者對該類成分進行了廣泛的研究， 從多種蕨類植物中分離鑒定出大量新成分， 迄今已有151 種， 正發展成為一類重要的天然產物。 秦波等［3-4］總結了從鳳尾蕨科植物中分離到的部分蕨素類成分， 但目前未見對天然蕨素類成分及其藥理作用的研究報道。 據此， 本研究對蕨類植物中報道的蕨素類成分進行整理， 對其結構類型及藥理活性進行歸納， 以期為其深入開發利用提供參考。

1 化學成分

據文獻統計， 自20 世紀80 年代以來國內外學者從蕨類植物（如鳳尾蕨科、 裸子蕨科、 鹵蕨科等） 中分離得到151 種蕨素類成分， 按母核骨架結構的碳原子數， 主要包括13 碳蕨素類、 14 碳蕨素類、 15 碳蕨素類、 蕨素二聚體類。

1.1 13 碳蕨素類 結構特征為1H-茚-1-酮母核骨架上只有13 個碳原子， C-2、 C-3 位均為亞甲基， 無甲基取代。 目前此類化合物數目極少， 僅在鳳尾蕨科植物中分離得到mukagolactone （1）［5］， 為三環結構， 由1H-茚-1-酮結構苯環上的2-羥乙基與鄰位羧基（甲基氧化） 縮合而成的內酯， 結構見圖1。

圖1 mukagolactone 結構

1.2 14 碳蕨素類 結構特征為C-2、 C-5、 C-7 位分別有甲基取代， C-2 位甲基可出現α 或β 2 種構型； 羥基取代常見于C-2、 C-3、 C-13、 C-14 位， 但C-12 位羥基取代也有少量報道； C-3 位羥基有α 或β 2 種構型， 并且羥基取代在C-13 位形成的絕對構型（R／S） 在大多數文獻中對此未進行確認。 另外， C-3、 C-14 位多見糖苷化， 并且主要為葡萄糖結構單元， C-14 可見乙酰基及硫酸根取代。目前報道此類成分共計81 種， 母核結構見圖2， 具體結構見表1。

圖2 14 碳蕨素類母核結構

表1 14 碳蕨素類化合物結構

續表1

續表1

續表1

1.3 15 碳蕨素類 結構特征為C-2 位有2 個甲基取代， 或C-2、 C-3 位分別有甲基取代， 從而形成15 碳母核結構。 C-2 位甲基、 C-3、 C-14 位常見羥基取代， 在C-9、 C-12、 C-13 位羥基取代有少量報道， 并且羥基取代在C-13 位形成的絕對構型（R／S） 在大多數文獻中并未確認。 另外， C-2、 C-14 位多見糖苷化， 主要為葡萄糖單元結構， C-14 位還有乙酰基取代。 目前報道此類成分有65 種， 母核結構見圖2～4， 具體結構見表2～4。

表2 15 碳蕨素類化合物結構（I 部分）

續表2

續表2

圖3 15 碳蕨素類母核結構II

圖4 15 碳蕨素類母核結構III

1.4 蕨素二聚體類 結構特征為兩分子的單蕨素類結構通過碳骨架駢合形成二聚體。 此類結構報道僅5 個， 主要有2 種結構類型， 一類是2 個單蕨素通過C-2／C-3 形成四元環， 其結構母核為28 個碳； 另一類是通過蕨素C-2 與另一蕨素C-12 相連， 則其結構母核為27 個碳。 結構見表5。

表3 15 碳蕨素類化合物結構（II 部分）

表4 15 碳蕨素類化合物結構（III 部分）

表5 蕨素二聚體類化合物結構

2 藥理活性

2.1 抗腫瘤活性 蕨素類化合物對多種腫瘤細胞表示出較強的細胞毒性， 如Nord 等［29］從Granulobasidium vellereum 中分離得到Granuloinden B （75） 對Huh7 和MT4 腫瘤細胞有細胞毒活性， IC50值分別為6.7 μmol／L 和0.15 μmol／L；Shu 等［17］從Pteris multifida 中 分 離 得 到 的 （2R， 3S） -acetylpterosin C （33）、 （2S， 3S） -acetylpterosin C （34）、（2R， 3R） -13-hydroxy- pterosin L 3-O-β-D-glucopyranoside（105） 和Chen 等［37］從Pteris ensiformis 中 分 離 得 到 的pterosin B （ 5 ）、 （ 2R， 3R ） -pterosin L 3-O-β-Dglucopyranoside （111） 及Liu 等［47］從Pteris multifida 中分離得到bimutipterosins A （147）、 bimutipterosins B （148） 均對HL60 （人類白血病） 細胞有細胞毒活性， 其IC50值為3.7～35.7 μmol／L； Castillo 等［45］從Neotropical Bracken、 Pteridium Aquilinum 中分離得到的Ptaquiloside Z （142） 對豐年蝦有細胞毒活性， 在24、 48 h 時IC50值分別為62.5、 7.8 μg／mL；Ge 等［26］從Pteris multifida 中分離得到multifidoside A（67）、multifidoside B （68）、 multifidoside C（69），其中67、 68 對HepG2 細 胞 有 細 胞 毒 活 性， IC50值 分 別 為 8.69、9.26 μmol／L，同時對K562 細胞有抑制作用， IC50值分別為10.63、 9.57 μmol／L［26］； Uddin 等［13］從Acrostichum aureum中分離得到（2S， 3S） -sulfated pterosin C （19） 對AGS 胃癌細胞具有抑制增殖的作用， 在24 h 對AGS 胃癌細胞的IC50值為23.9 μmol／L［13］； Kim 等［11］從Pteris multifida 根中分離得到的（2S， 3S） -pterosin C 3-O-β-D- ［4′- （E） -caffeoyl］ -glucopyranoside （15） 對HCT116 人結腸直腸癌細胞有抗增殖的活性， IC50值為（8.0±1.7） μmol／L， 進一步研究表明， 其抗增殖機制是誘導HCT116 人結腸直腸癌細胞凋亡。 此外， Ouyang 等［12］從Pteris multifida 中分離得到的dehydropterosin B （76）、 Murakami 等［20］從Pteris multifida 中分 離 得 到 （2S， 3S） -pterosin C 3-O-β-D-glucopyranoside（17） 對人胰腺癌細胞株（PANC-1） 和人小細胞肺癌細胞株（NCI-H446） 有很強的細胞毒活性， IC50值在4.27 ～14.63 μmol／L 之間。

2.2 殺蟲 Takahashi 等［48］對蕨類植物中7 個化合物（2R） -pterosin B （2）、 （2S， 3S） -pterosin C 3-O-β-D-glucoside （17）、 pterosin E （35）、 pterosin S （53）、 （2S） -6- （2-chloroethyl） -2-hydroxymethyl-5，7-dimethylindan-1-one （73）、（2S， 3R） -setulosopterosin （74）、 onitin （128） 進行了抗利什曼活性研究， 它們分別來源于Onychium siliculosum、Pteris podophylla、 Pteris setuloso-costulata、 Pteris creica、 Pteris kiuschiuensis、 Histiopteris incisa、 Pteris wallichiana， IC50值分別為（16±1.1）、 （18±1.4）、 ＞100、 （23±1.6）、 ＞100、（67±2.2）、 （3.7±0.1） μg／mL， 表明128、 73、 2、 35、 17表現出很強的抗利什曼活性， 且在3-C 上連有糖苷化的17活性最強， 而74、 53 無活性。 利什曼原蟲種疾病是由小咬果蠅傳播的， 目前市面上治療這種病的一線藥物非常昂貴，且具有一定毒性， 蕨素類化合物可為相關新藥開發提供了新思路。

2.3 抗糖尿病 以pterosin A （82） 為代表的多個蕨素類化合物作在治療糖尿病（1 型、 2 型糖尿病） 方面均具有很強的活性， 顯示出非常好的開發前景。 據報道， 此類化合物抗糖尿病的機制可能是促進葡萄糖攝取、 改善胰島素抵抗、 增強磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK） 磷酸化、 調節碳水化合物和脂肪酸代謝［40，52-55］。

2.4 抗炎 Yahara 等［49］發現抑制一種軟骨細胞-特異性鹽誘導激酶3 （Sik3） 能條件性基因修復患有骨關節炎和關節軟骨增厚的小鼠， 同時還發現了一種可食用的蕨類化合物pterosin B （2） 作為Sik3 途徑抑制劑。 研究顯示， 小鼠無論是Sik3 缺失或關節內注射pterosin B （2） 均可抑制軟骨細胞肥大， 保護軟骨不受骨關節炎的影響。 Sik3 調節著著關節軟骨的穩態， 是治療骨關節炎的一個好方向，pterosin B （2） 作為候選治療的一種化合物， 未來有待進一步探究。

2.5 抗結核 Chen 等［23］研究顯示， Pteris ensiformis 中分離得到的（2S， 3S） -12- hydroxypterosin Q （52） 對結核分枝桿菌H37Rv 有抗結核活性， MIC 為6.25 μg／mL， 對結核分枝桿菌有很強的抑制作用， 可為相關新藥研發提供很好的化學物質基礎。

2.6 止痙攣 Sheridan 等［50］從蕨類植物中得到的pterosin Z （117）、 acetylpterosin Z （118） 有平滑肌舒張活性， 以前者最強， EC50值為（1.3±0.1） ×10-6mol／L， 與真菌類大致相同［EC50＝ （2.9±1.6） ×10-6mol／L］。 構效關系顯示，若在pterosin 結構中有1 個酚羥基和1 個衍生的二甲基基團時， 則活性降低。

2.7 降血脂 Pteris cretica 中分離到的 （2R， 3S） -5-hydroxymethylpterosin C （25）、 （2S， 3S） -pterosin C （13）對3T3-L1 脂肪細胞具有降血脂活性， 并且較陽性藥黃連素更強， 其機制可能是該化合物通過氫鍵與LXRα 或LXRβ的殘基結合激活肝X 受體 （LXRs）， 從而降低甘油三酯［15］。

2.8 抗菌和抗病毒 pterosin B （2） 與山梨酸表現出了類似的抗菌活性， 并且pterosin O （43） 能抑制落葉松枯梢病菌和粗糙脈孢菌的生長［51］。 Shen 等［27］用半葉法證明了Nicotiana tabacum 中分離得到的nicosesquiterpene A （70）和nicosesquiterpene B （71） 有很強的抗煙草花葉病毒活性，對煙草花葉病毒的抑制率分別高達36.7%和45.6%， 均強于陽性對照。

3 結語

多數蕨類植物具有藥用功效， 并且部分擁有悠久的歷史， 是重要植物資源。 現代藥理研究表明， 作為該類植物中的主要特征性和專屬性成分， 蕨素具有抗腫瘤、 抗糖尿病、 抗炎、 抗結核、 抗菌等活性， 近年來對其抗糖尿病作用機制的探索是熱點。

糖尿病為復雜的慢性病， 相關藥物具有多種作用機制、通路和靶標。 隨著臨床治療2 型糖尿病一線藥物（如二甲雙胍、 羅格列酮、 西格列汀等） 相繼被證實是AMPK 激動劑， AMPK 作為藥物篩選靶標是目前相關研究的共識。 蕨素類成分是AMPK 信號通路的激動劑， 可通過提高AMPK和Akt 活力、 減少Glut-4 的轉運增加機體對糖的吸收、 增加PEPCK 表達抑制肝糖產生， 從而達到抗糖尿病的作用，并且無毒副作用［52-54］。 由此可見， 系統開展蕨類植物中蕨素類化學成分組成及作用機制研究， 對開發出更加安全有效的抗糖尿病藥物具有重要意義。