中藥資源評估技術指導原則解讀

闕 靈， 楊 光， 黃璐琦， 黨海霞， 王海南， 郭蘭萍， 金安琪， 李 穎，池秀蓮?， 陳 敏

（1. 中國中醫科學院中藥資源中心， 道地藥材國家重點實驗室培育基地， 北京100700； 2. 中國中醫科學院中醫藥發展中心， 北京100700； 3. 國家食品藥品監督管理總局， 藥品化妝品注冊管理司， 北京100053）

我國對中藥工業的統計主要包括中藥飲片生產和中成藥生產兩部分， 配方顆粒作為對中藥飲片的補充， 也屬于中藥飲片的范疇。 中藥工業與化學藥、 生物藥不同之處在于中藥工業嚴格依賴于中藥資源， 且與生態環境關系密切。由于99%的中藥資源是生物資源， 生物資源的增加受到環境條件的制約， 不合理地開發利用可能導致中藥資源枯竭瀕危［1］。 在現代工業發展的過程中， 由于工業生產中的不合理開發導致資源蘊藏量減少、 甚至滅絕的事情時有發生［2］， 如紅豆杉、 千層塔、 重樓、 龍血樹、 白芨等野生資源已因工業影響而迅速減少［3-4］。 隨著國家經濟的發展與轉型， 這種不可持續的趨勢將會得到遏制， 中藥生產企業的可持續發展值得廣泛關注。

對中藥類產品生產進行有效的事前管理， 應正確地認識到中藥工業生產可能對中藥資源造成的影響， 對這一影響進行正確的評估， 同時采取相應的保護措施是中藥資源保護和發展面臨的重要問題。 為此， 原國家食品藥品監督管理局（CFDA） 于2014 年專門設立題為中藥注冊管理中的資源評估和對策研究的課題， 委托中國中醫科學院中藥資源中心對中藥產品（中成藥、 配方顆粒等） 中藥資源評估理論和方法開展研究。 課題組在系統梳理了國內外資源評估相關進展的基礎上， 提出了中藥資源評估需要回答的關鍵問題， 經與CFDA、 國家中醫藥管理局、 中國中醫科學院、 中國醫學科學院、 中國食品藥品檢定研究院、 北京大學、 天津大學及相關企業有關專家多次研究、 討論后形成了《指導原則》， 于2017 年10 月11 日至31 日上CFDA官網公開征求意見。 2017 年11 月29 日， CFDA 藥品化妝品注冊管理司會同CFDA 藥品審評中心及有關專家召開了定稿會， 充分吸納了公開征求意見收集到的合理意見， 對《指導原則》 進行再次修改、 完善后印發。 本文簡要闡述了中藥資源資源評估技術指導原則的框架， 并對實施政策的方法技術進行了解讀， 旨在為企業及管理部門正確理解中藥資源評估提供指導。

1 指導原則框架

《中藥資源評估技術指導原則》 （ 《指導原則》 ）［5］依據《中華人民共和國藥品管理法》 （ 《藥品管理法》 ）［6］、《藥品注冊管理辦法》［7］等有關規定以及《中藥注冊管理補充規定》 （國食藥監注［2008］ 3 號， 食藥總局）［8］中保障中藥材來源的穩定和資源的可持續利用等相關條款編制而成， 其闡述了中藥資源評估的目的、 范圍、 目標等實際問題， 主要目的是促進中藥資源可持續利用， 讓藥品上市許可持有人或生產企業樹立起中藥工業生產應先保證中藥資源產量和質量的理念。 本指導原則的主要應用對象之一是藥品上市許可持有人或生產企業， 所進行的中藥資源評估是以滿足藥品注冊、 監管需要的基于應用對象自身所需資源的預計消耗量與可獲得量之間平衡關系的評估， 而不是全國范圍內的生物學或生態學方面的資源評估， 范圍包括以中成藥、 中藥飲片等為代表的所有中藥工業生產。 中藥資源評估不只是對產量的評估， 也包括對質量的評估， 產量評估的主要目的是保證企業生產原料的可及性， 質量評估的主要目的是保證企業生產原料的穩定可控。 中藥工業生產使用來源于種植養殖和野生的藥材都需要開展中藥資源評估， 也包括使用來源于進口的中藥材。 《指導原則》共分為概述、 基本原則、 評估內容、 中藥資源評估決策和動態調整以及附錄5 個方面， 見表1。

表1 中藥資源評估技術指導原則框架

1.1 概述 表明制定中藥資源評估指導原則的法律依據、評估適用范圍及評估對象， 明確中藥資源評估的定義。

1.2 基本原則 中藥資源評估工作應與堅持節約資源和保護環境的基本國策相符， 堅持在保護資源、 符合可持續利用的基礎上發展產業； 堅持滿足優質需求與保障供應相結合； 堅持與時俱進， 根據實際資源儲量和流通量的變化進行動態調整。

1.3 評估內容 中藥生產企業進行工業生產活動需消耗中藥資源， 而資源消耗存在不同程度的潛在風險。 因而，《指導原則》 主要從背景資料、 預計消耗量、 預計可獲得量、 潛在風險識別、 可持續利用措施5 個方面建議相關藥品上市許可持有人或生產企業準備資料， 獨立評估處方中每一味藥的資源情況， 并提交評估報告。

1.4 評估決策和動態調整 根據預計消耗量與預計可獲得量的匹配情況， 分析可持續利用措施是否能夠有效防范潛在風險， 由此做出中藥資源評估決策。

1.5 附件 包括中藥資源評估報告格式要求、 數據匯總表和種植中藥材參考名錄（植物、 真菌類）。 種植中藥材參考名錄由評估組專家制定， 是收載于2015 版《中國藥典》（一部） 中已實現人工種植的中藥材。

2 技術概要

2.1 評估方法 概要中藥資源評估首先需要開展背景資料及相關數據收集， 然后基于收集的背景資料和數據從預計消耗量、 預計可獲得量、 潛在風險識別及可持續利用和穩定質量措施4 個方面內容開展計算和分析， 并根據計算結果對市場規模或栽培產量進行動態調整［5］， 以保障中藥資源的進出平衡為目標， 見圖1。

背景資料主要包括市場規模、 處方及實際投料、 中藥材資源基本信息、 種植養殖基地基本信息和中藥材質量信息5 部分。 預計消耗量是指在評估年限內產品預計消耗掉的中藥材總數量， 根據市場規模和處方實際投料算的； 預計可獲得量是指在評估年限內企業能夠獲得特定中藥資源的總量， 根據來源不同， 分為栽培品和野生品兩類； 潛在風險是指未來可能造成中藥資源數量匱乏或中藥材質量安全問題的隱患和風險， 可通過人工繁育能力、 成藥周期、分布區域、 瀕危等級、 特殊價值等指標來反映； 可持續利用和穩定質量措施包括評估資源的可持續獲得性、 提供穩定質量的相關措施2 個方面。 除背景資料說明以外， 中藥資源評估4 方面內容的具體技術方法可參見張澤坤等［9］已發表的關于中藥資源評估方法的探討一文。 本文將針對中藥資源評估所需背景資料及獲取方法作進一步介紹。

2.2 背景資料及獲取方法 企業在開始中藥資源評估之前， 需準備中藥復方研制過程相關的立項、 調研、 標準等資料， 見表2。

2.2.1 市場規模分析 企業市場規模分析以總市場潛量（最高市場需求） 為計， 計算公式為Q ＝npq， 其中n 為目標人群數量， p 為產品的價格， q 為目標人群的平均購買量。

中成藥從產品適應癥定位、 目標人群、 所治療疾病的發病率、 達到治療效果的每個患者平均所需藥品量和生物量、 產品潛在的市場規模等方面論述， 而中藥飲片從銷售目標市場覆蓋范圍論述。

2.2.2 處方及實際投料 列出每一味藥的名稱及其處方量； 明確每一味藥的實際投料量。 其中， 處方及實際投料數據可從企業生產部門獲取。 例如， 某一中成藥中金銀花的處方用藥是10 g／支， 一批次生產10 萬支， 實際投料為1.16 噸， 近五年平均年實際投料為20 噸／年。

表2 中藥資源評估數據獲取方法

2.2.3 基本信息 明確生產企業所用中藥資源基源（物種） 及其生物學特性、 所使用中藥資源的藥用部位和加工炮制信息、 野生或栽培的來源情況。 《中國藥典》［10］收載的品種以藥典為準， 未收載的以 《中國植物志》［11］《中國動物志》［12］以及具有同等效力的分類學專著的名稱為準， 名稱有更新的以最新名稱為準， 拉丁學名應遵循雙名法。 具有種下分類單元或栽培品種或品系的應進一步詳述。

2.2.4 種植養殖基地基本信息 需提供的藥材基本信息包括中藥材產地、 種植養殖基地的地理位置（野生提供來源區域）、 道地性、 基地面積、 生產和組織方式， 進口中藥材應當提供原產地證明及進口商相關信息； 基地地理位置需要精確到縣一級， 并提供基地經緯度（可通過百度地圖、手機定位或專業工具拾取經緯度）； 如果是道地產區， 則需提供相關依據。 基地面積一般指實際生產面積， 如果是林下經濟則要區分可用于生產的實際種植面積、 輪作（或休眠） 的土地面積和基地總的覆蓋面積。 生產和組織方式有公司化管理、 企業與藥農合作、 企業與合作社等多種形式。

2.2.5 中藥材質量信息 為了保障中藥材質量， 中藥生產企業還需提供選擇中藥資源物種和基地位置的主要依據，以及對中藥材質量進行研究的相關資料。 選擇種源的依據包括道地藥材認證資料、 中藥材種子（種苗） 相關資料等。 質量相關研究可以是中藥材質量檢測報告。

2.3 潛在風險識別要點 根據企業提供一般背景資料識別資源消耗風險， 此外還需考慮規避風險的辦法是否有效、是否涉及國家保護野生動植物等。 具體包括申請的物種是否為列于《野生藥材資源保護管理條例》［13］《中國珍稀瀕危保護植物名錄》［14］《國家重點保護野生藥材物種名錄》［15］《國家重點保護野生動物名錄》［16］等， 作為需加以保護的物種； 是否為《瀕危野生動植物種國際貿易公約》（CITES）［17］等中國參與的國際公約所列的瀕危或受威脅物種； 是否為近年來數量迅速減少的物種（對比普查結果）；是否為可再生資源、 植物或動物的生命周期、 生長率； 資源的獲取方法（例如采伐全株、 采伐全株后取用部分、 采葉、 采果等）、 獲取頻率、 獲取過程對生態系統影響； 植物或動物在道地產區的總生物量， 能否滿足新藥上市后的需求量； 申請人提供的環境補償方案是否可行； 申請人提供的產區鑒別方式是否可行。

3 關鍵問題解讀

3.1 可執行范圍 中藥資源評估存在宏觀和微觀2 個層面的差異， 即全國大倉庫和企業小倉庫的差異［18］。 宏觀上，中藥資源評估需要評估中藥產品生產對資源和生態環境造成的影響， 需要掌握全國中藥資源儲量、 市場流通量和新產品開發預計消耗量的變化， 確保新藥審批不會損害中藥資源的可持續利用， 這是全國大倉庫的概念； 微觀上， 中藥資源評估主要評估企業所消耗中藥資源與可持續獲得資源之間的平衡。 對企業自己所需中藥資源的預計消耗量、潛在風險和可持續利用措施進行評估， 保證企業資源生產和企業工業消耗相一致， 這是企業小倉庫的概念。 原國家食品藥品監督管理局頒布的《指導原則》 主要強調針對企業的微觀層次的評估方法。

3.2 評估的對象和主體 根據《藥品管理法》 對藥品的定義［6］， 中藥材、 中藥飲片、 中成藥都屬于藥品的范圍，中藥資源作為藥品直接消耗和使用的主要是中成藥和中藥飲片。 中藥資源評估的對象是中成藥和中藥飲片的開發和生產行為， 應本著誰索取誰付費， 誰服務誰受益的原則，生產企業作為中藥資源的使用者， 應自主承擔開展中藥資源評估的義務。 政府部門可遵循十八大提出的“依法治國” “簡政放權” 的理念， 將中藥資源評估的技術工作交由社會承擔。

由于中藥資源評估是一個全新研究領域， 資源評估報告涉及中藥資源、 產品銷售、 生態、 環境保護、 經濟價值評估等多方面專業知識， 但國家和企業目前都缺乏這樣的專業人才和團隊， 要保障中藥資源評估的順利開展， 就必須儲備專業的團隊。 建議由國家藥監部門牽頭， 邀請多個領域的專家參與建立資源評估專家團隊， 并對生產企業和相關專家做定期培訓。 此外， 企業也可以自主邀請生態、資源、 市場等領域的專家參與報告的編寫。

3.3 評估時間及周期 美國食品藥物監督管理局在《企業指導原則： 人用藥品和生物制品的應用對環境影響的評估》 等文件中要求企業盡早識別可能存在的風險［19］。 在中藥資源評估的討論時， 專家也建議盡早開展中藥資源評估有助于企業及時發現資源存在的問題， 從而避免因中藥資源短缺導致藥品注冊申請被拒絕或生產無法維持。 考慮到藥品研發立項是企業自主行為， 相關監管部門很難對藥品研究的立項階段是否開展中藥資源評估進行監管， 故要求企業在產品研發立項、 研制和上市階段均應開展中藥資源評估， 主要是為了降低企業后期因資源問題導致注冊失敗的概率。

另外， 由于中藥資源的特性（如小品種、 稀缺性、 信息不對稱等） 影響資源的市場銷量和價格， 每年不同中藥材的價格和產量呈現不對稱的巨大波動。 為了保證資源評估結果的時效性和準確性， 原國家食品藥品監督管理局建議每5 年重新開展資源評估。

3.4 簡化中藥資源評估過程 中藥資源評估時需要考慮是否對某些資源采取簡化評估的方式。 支持簡化評估的觀點是， 有些中藥資源栽培技術成熟或無資源風險， 可以簡化評估流程， 這樣可以減少企業的工作量； 不支持簡化評估的觀點是， 所有中藥資源無論是野生還是栽培， 都存在資源供給和質量問題， 不能對栽培藥材的要求簡化。 經過專家反復論證， 對栽培資源和野生資源開展評估時進行了一定的區分， 但整體要求全部資源必須評估。 另外， 在資源評估報告的應用環節（如新藥評審時）， 對不能栽培的中藥資源應格外重視， 企業使用不能栽培的中藥資源時， 應提供更多的證明材料。 因此， 《指導原則》 特以附件形式提供“可人工栽培中藥材的名錄”， 以便于企業和管理部門參考。

3.5 企業數據獲取要求 中藥資源評估數據需要滿足4 個條件， 分別為完整性、 代表性、 準確性、 可比性。 中藥生產企業（或委托第三方評估機構） 通過文獻資料、 數據庫、 企業提供、 實地調查等途徑獲取上述評估所需數據，申請企業有義務提供已經掌握的相關數據和資料， 并書面承諾數據來源的真實性， 且應保留所使用的原始數據來源以供監督檢查。 在引用上述文獻時， 須在評估報告的適當位置注明引用文獻的作者或機構名稱、 題目、 文獻出處等信息， 如果文獻是來自權威機構網站， 還需注明網址及網頁更新時間等， 評估數據存在的不足、 對評估結果的影響等不確定因素應在資源風險特征描述中進行詳細敘述。

3.6 進口中藥材及礦物藥評估 國家藥監管理部門要求中藥生產企業從正規渠道有保障地進口中藥資源。 進口中藥材因產地超出我國管轄范圍， 無法確定實際生產面積和估算產量， 在進行資源評估時需提供原產地證明和進口相關信息。 此外， 天然礦物藥大多為不可再生資源， 雖然在市場份額較少， 但是無限采挖也會引起資源問題， 如代赭石、龍骨等； 部分礦物藥可通過工業生產獲得， 但也需要一定的生產周期， 如明礬、 芒硝等。 因此， 生產企業也有必要開展礦物藥資源評估， 向國家藥監管理部門提供保證資源可持續利用的相關措施。

3.7 中藥資源特殊價值的評估 評估中藥資源的直接價值和其他隱性的特殊價值有利于解決因價值認識不當導致的資源浪費和破壞的難題， 從而促進中藥資源的保護和可持續利用。 生態系統與生物多樣性經濟學（TEEB） 是目前國際上有關資源價值評估研究中影響力較大的理論之一， 評估方法主要有成本-效益分析方法（CBA） 和成本-效果分析方法（CEA） 兩種［20］。 TEEB 參考千年生態系統評估（MA） 體系， 將22 類生態系統服務分為4 個大類， 即供給服務、 調節服務、 棲息地服務、 文化和休閑服務［21］； 將生態系統和生物多樣性效益和價值主要分為生態、 社會文化、經濟三大類； 根據實際市場有無情況， 計算自然資源價值的方法有直接市場價格法、 替代法、 條件價值評估法等多種［22-23］。

中藥資源評估參考此研究方法能有效地融合中藥各類資源的個性和共性， 能更加科學且全方位地反映中藥資源的價值。 但是， 經過征求企業意見發現， 中藥生產企業在TEEB 理念的認知和方法運用能力方面存在差距， 因此《指導原則》 只要求針對資源的其他特殊價值進行文字說明， 并未作強制性規定需要進行價值定量化。

4 應用與展望

中藥資源評估旨在為中藥行業的可持續發展蓄力并指明道路。 開展中藥資源評估有2 個終極目標， 一是通過中藥資源評估促使中藥生產企業及早認識到工業生產可能對中藥資源和生物多樣性產生的影響， 從而采取相應措施保護中藥資源， 推動企業的綠色可持續發展； 二是通過開展中藥資源評估， 為工業生產相關管理部門審批或備案提供依據， 為制定有效的保護中藥資源和生物多樣性相關政策措施提供指導， 從而推動相關管理部門科學決策。

中藥資源評估將在中藥新藥的開發和利用方面扮演著不可或缺的角色。 中藥資源評估并非是要求研發機構或企業停止存在資源隱患的新藥研發， 而是充分認識到該藥品可能存在的風險， 從而提前采取相應措施， 包括中藥資源的繁育、 種植等。 中藥新藥研發時開展中藥資源評估， 可以讓企業從中藥資源的視角重新審視研發過程的價值和意義。 中藥資源自然屬性的評估過程和對未來市場的分析可以對研發起到重要的啟迪作用， 從而進一步提升我國中藥產業水平， 也為發展優質優價中藥提供依據。