家族性運動障礙與面肌顫搐一例并文獻復習

向秋蓮，郭虎，陸海英，盧孝鵬

(南京醫科大學附屬兒童醫院 神經內科，江蘇 南京 210008)

遺傳因素在早發性運動障礙發病中起重要作用，國外已報道了20余種致病基因[1- 5]。最近國外報道了一系列ADCY5基因突變所致早發性運動障礙的病例[6- 10]，國內未見報道。作者對南京醫科大學附屬兒童醫院1例ADCY5基因突變相關的家族性運動障礙與面肌顫搐患者的臨床資料進行分析，并復習相關文獻，以期提高臨床醫師對該病的認識。

1 病例資料

患兒，男，2歲10個月，因“發作性異常動作1年”入院。患兒1年前無明顯誘因下出現異常動作，表現如下:(1)清醒期發作，呈發作性四肢和肩膀抖動、斜頸、頭后仰，3～4 s自行緩解，每天發作2～3次，發作時意識清醒。(2)行走過程中出現突發“腿軟、下跪”，每天發作1～2次；持物不穩，經常四肢扭動。入院前5個月患兒病情變化為清醒及睡眠期均有發作，表現為面肌顫動、擠眼、撇嘴，斜頸、頭后仰，軀干扭動、角弓反張或前張，手足舞動，伴驚恐、哭叫，持續約30～60 s自行緩解，每天發作7～8次(圖1)。近來睡眠期無發作，清醒期發作每天4～6次，表現同前。既往史：患兒生后有“慢性腹瀉”，約15月齡時好轉；無腦部感染性疾病病史，無頭部外傷史。生長發育史：語言運動認知發育落后，有流涎，飲水易嗆咳，7月齡時豎頭不穩，15月齡起予以康復訓練，18～19月齡會獨坐，24月齡會站，25月齡可獨走。現行走不穩，呈運動障礙步態，經常失去平衡，運動協調紊亂，頭部晃動；有流涎，偶飲水嗆咳，會喊“媽媽、奶奶、爸爸”。家族史：父母體健，非近親婚配；有一姐姐，5歲，體健。曾祖父的親哥哥有“手抖、走路不穩”，隨著年齡的增長而改善，現90余歲，健在；其兄弟姐妹7～8人，體健，否認其他家族性遺傳病史。入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏108次·min-1，呼吸22次·min-1，體重16 kg。神志清楚，反應良好，呼吸平穩，面色可。皮膚、黏膜無皮疹及出血點，淺表淋巴結未觸及腫大，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在。口角流涎，咽反射存在，頸軟，氣管居中，心、肺、腹未見異常，四肢活動可，雙踝關節肌張力稍高，左側明顯，余肌張力正常，肌力Ⅴ級。雙側膝腱反射稍亢進，左側明顯；雙側踝陣攣陽性，左側明顯；共濟運動檢查不合作；行走不穩，運動障礙步態。雙側克氏征、布氏征、巴氏征均陰性。輔助檢查：血尿糞常規、血生化、甲狀腺功能、腦脊液、胸片、心臟彩超均正常。心電圖提示不完全右束支傳導阻滯。肌電圖報告非活動性輕度肌源性損害待排；染色體正常；視頻腦電圖正常(家長指認發作同期腦電圖并無改變)；頭顱MRI正常(圖2)。患兒在22.5月齡和32.5月齡時進行的智能水平和社會行為發育評定(Gesell)結果提示全面發育落后(表1)。基因檢測發現ADCY5基因c.1252C>T(p.Arg418Trp)突變、雜合突變(圖3)。臨床診斷：家族性運動障礙與面肌顫搐。予鹽酸苯海索片治療，隨訪半個月患兒臨床癥狀無改善。

圖1患兒發作性時的異常動作

1.基底區T1W1信號正常；2.基底區T2W2信號正常；3.基底區Flair信號正常；4.基底區DWI信號正常

圖2患兒頭顱MRI

ADCY5c.1252C>T(p.Arg418Trp)突變Sanger驗證檢測結果從上至下顯示，患兒攜帶ADCY5雜合突變，患兒父母均無此突變，箭頭示c.1252C>T(p.Arg418Trp)

圖3患兒基因測序結果

表1Gesell量表檢查記錄

檢查內容22.5月齡時檢查結果32.5月齡時檢查結果發育年齡發育商發育年齡發育商適應性14.6月6523.1月71大運動10.7月4816月49精細動作13.5月5919.8月61語言14.4月6415.7月48個人-社交13.2月5917.4月54結論全面發育落后全面發育落后

2 討 論

家族性運動障礙與面肌顫搐于2001年首次被報道[11]。該病多數呈常染色體顯性遺傳，臨床表現為陣發性舞蹈癥、肌陣攣、運動障礙(可能累及四肢、頸部、面部)，部分患者存在眼周、口周的面部肌肉抽搐，部分嬰兒患者中可能表現出更為嚴重的肌張力低下和發育里程碑延遲。嬰兒期的軸向肌張力低下和發育里程碑落后是本病普遍特征。另外，患者的焦慮情緒往往會加重臨床表現，這也是該病的特征性表現。家族性運動障礙與面肌顫搐的發病年齡差異較大，從新生兒期至青春期均有報道[7,9- 14]。該病進展緩慢，一般患者的病情通常在中年早期趨于穩定，甚至自然改善，但部分患者隨年齡增長反而惡化。本例男性患兒嬰兒期起病，嬰兒期表現為典型的軸向肌張力低下及發育里程碑落后，伴慢性腹瀉，1歲10個月左右出現發作性運動障礙，表現為突發迅速的四肢和肩膀抖動，行走間歇性突發的肌張力障礙。患兒病程進展過程緩慢，2歲5個月左右時開始出現全身性的頻繁間歇性或者持續性肌張力障礙疊加陣發性舞蹈、手足徐動癥、口周和眶周面部運動障礙伴驚恐、哭叫，行走不穩，運動障礙步態，頭搖晃，流涎，飲水嗆咳；焦慮情緒、活動等可加重患兒的癥狀。其曾祖父的親哥哥有類似疾病史。故本例患兒符合家族性運動障礙與面肌顫搐的臨床特征。

ADCY5基因定位于3p21- 3q21，約71.73 cm范圍內，總長度約74 kb，編碼蛋白產物為腺苷酸環化酶[15]。腺苷環化酶轉化三磷酸腺苷，生成環磷酸腺苷(cAMP)，后者作為細胞內重要的第二信使，可調節一系列的下游效應器(如激酶、轉錄因子)。腺苷酸環化酶在腦內高選擇性表達：紋狀體、伏核和嗅區高水平表達，而其它腦區則表達稀少，這可能是ADCY5突變對運動的影響有相對選擇性的解剖基礎。2012年首次有報道[16]ADCY5基因突變可導致家族性運動障礙與面肌顫搐。Carapito等[17]于2014年進一步探討了ADCY5基因突變與家族性運動障礙與面肌顫搐相關性，證實ADCY5基因突變是家族性運動障礙與面肌顫搐的遺傳學病因。據文獻[12]報道，ADCY5基因突變所致家族性運動障礙與面肌顫搐在早發性運動障礙中占比約11%。迄今為止，國外學者報道了60余例ADCY5突變所致的家族性運動障礙與面肌顫搐病例，極大地擴展了該病的表型譜及遺傳學資料[12- 13]。如Carecchio等[12]報道了5例ADCY5基因突變致病的病例，除1例患者從他同樣受影響的父親那里繼承了突變外，4名患者均為新發突變。本研究中我們通過先證者全外顯子組檢測，并對候選變異位點在家系樣本DNA中進行Sanger測序驗證證實，所攜帶變異為c.1252C>T(p.Arg418Trp)，該變異在多例家族性運動障礙與面肌顫搐中被報道[12- 13]。該患兒家系中有類似病例，為曾祖父的親哥哥，推測可能有類似變異。但其曾祖父哥哥的血樣獲取困難，未能通過基因測序證實。p.Arg418位點為ADCY5基因的熱點突變位點，該位點有多個其它形式變異如p.Arg418Gly和p.Arg418Gln致病的報道[12]。

由于對于ADCY5基因突變相關的家族性運動障礙與面肌顫搐的研究最近才起步，分子機制尚不清楚；而且腺苷酸環化酶家族調控一系列的下游效應器，識別那些異常的途徑非常困難；因而對這些患者的最佳治療方案不確定。目前此類疾病的治療藥物主要包括金剛烷胺、帕金寧、乙酰唑胺、四苯喹嗪、水合氯醛、唑吡坦、氟哌啶醇、普萘洛爾、苯巴比妥、氯硝西泮、安定、卡馬西平、普瑞巴林、巴氯芬、苯那君、丙戊酸鈉等[10- 12,18]。ADCY5基因突變相關的家族性運動與面肌顫搐的藥物治療療效不佳，部分患兒需手術干預[19- 20]。Dy等[19]詳盡報道了3例ADCY5基因突變所致的運動障礙患者均因藥物治療失敗而接受深部腦刺激手術治療，結果有效，作者還在文中著重強調了1例6月齡發病、嬰兒期有發育里程碑延遲和肌張力低下、運動障礙癥狀嚴重的患兒，在3歲時接受深部腦刺激治療獲得成功。本例患兒予鹽酸苯海索片治療，隨訪半個月暫無癥狀改善，如進一步觀察治療無效，可以選擇其他藥物觀察，也可以及早進行深部腦刺激手術治療。鑒于迄今為止報告的病例數目相對較少，有關該病的預后仍然不清楚。

總之，本病例有助于國內同行認識家族性運動障礙與面部顫搐的臨床表型譜。對于嬰兒期發育里程碑延遲和軸向肌張力低，焦慮情緒加重臨床表現，隨年齡增長出現運動障礙、面肌顫抽的患兒應注意檢測ADCY5。