1例顱內感染患者的抗感染用藥的藥代動力學-藥效動力學分析與藥學監護

王思箭 單翠紅 肖 彤 項允成 莊雪梅

腦脊液循環障礙、腦脊液吸收障礙、腦脊液分泌過多等原因均可造成蛛網膜下腔或腦室內的腦脊液異常積聚，形成腦積水。分流手術是改善患者腦積水癥狀的有效治療措施，而感染是分流手術的常見并發癥[1]。臨床藥師在藥物的藥代動力學-藥效動力學（PK/PD）運用方面具有優勢，本研究就1例顱內感染患者的抗感染用藥的PK/PD與藥學監護過程進行分析，現報道如下。

1 患者基本情況

患者，男性，74歲，2015-08-08日突發高熱，最高達 39.8℃，次日于當地醫院給予降壓、抗炎、退熱等對癥處理后體溫降至 38.8℃，當日晚上 9:00患者出現意識障礙后轉入我院，門診以“腦積水”收入院，既往腦外傷病史20年。入院診斷為：腦積水；腦膿腫？低鈉血癥；低鉀血癥；鼻竇炎。

2 診療與轉歸

患者于2015年-08-10日行腦室穿刺引流術，術后因出現低氧血癥轉入重癥監護病房（ICU）。入住ICU第1天（2015-08-10），查體：體溫（T）38.2℃，血壓（BP）140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率（HR）135次/min，呼吸（R）35次/min，體重70 kg，身高170 cm。血常規：白細胞計數（WBC）15.49×109/L，中性粒細胞百分比（GR）86.11%。腦脊液（CSF）常規：外觀呈橘黃色略微渾濁，潘氏試驗（++），細胞總數為 8370/μl，腦脊液白細胞（CSF-WBC）170/μl，多核細胞 88.2%，單核細胞11.8%。CSF生化：腦脊液蛋白（CSF-Pro）370 mg/dL，腦脊液氯（CSF-Cl）115.6 mmol/L，腦脊液葡萄糖（CSF-Glu）1.7 mmol/L。血氣分析：pH為7.48，氧分壓（PO2）66 mmHg，二氧化碳分壓（PCO2）30 mmHg，鉀（K）3.0 mmol/L、鈉（Na）139 mmol/L，剩余堿（BE）0.3 mmol/L。臨床藥師給予醫師建議：患者入院前存在高熱，入院后昏迷，CSF常規及生化提示患者可能存在顱內感染，靜脈滴注萬古霉素每次1 g，每天2次；美羅培南每次2 g，每天3次。

入住ICU第3天，患者T 38.6℃，BP 143/100 mmHg，HR 101次/min，R 20次/min，WBC 12.25×109/L，GR 89.74%，尿素氮（BUN）13.3 mmol/L，肌酐（Cre）121.4 μmol/L，降鈣素原（PCT）4.21 ng/ml，CSF 外觀呈桔紅色略微渾濁，腦脊液潘氏試驗（+++），CSF細胞總數為 59141/μl，CSF-WBC 17041/μl，CSF-Pro 194.25 mg/dL，CSF-Cl 132 mmol/L，CSF-Glu 0.74 mmol/L。臨床藥師給予醫師建議：檢查結果表示顱內感染加重，腎功能不全，建議將治療方案調整為利奈唑胺每次600 mg，每天2次，靜脈滴注聯合美羅培南每次2 g，每天3次，給藥方式調整為微量泵泵入，延長輸注時間至3 h。

入住ICU第8天，患者血培養及痰培養無細菌生長，CSF培養為米勒鏈球菌，利奈唑胺及美羅培南對該細菌敏感，抗感染治療方案同前。入住ICU第11天，患者T 37.2℃，BP 140/80 mmHg，HR 76次/min，R 19次/min，WBC 12.23×109/L，GR 89.74%，BUN 11.3 mmol/L，Cre 91.4 μmol/L，CSF-WBC 11961/μl，CSF-Pro 181.77 mg/dL，CSF-Cl 112 mmol/L，CSF-Glμ 0.81 mmol/L?；颊吒黜椛w征平穩，體溫、血象及腦脊液檢查較前有所好轉，繼續目前抗感染治療。

入住ICU第22天，患者T 36.8℃，HR 90次/min，BP 140/78 mmHg，WBC 5.38×109/L，GR 75.51%，BUN 9.7 mmol/L，Cre 57.6 μmol/L，CSF培養仍為米勒鏈球菌，臨床藥師同醫師協商將抗感染治療方案降階梯調整為青霉素鈉480萬單位，每天3次，靜脈滴注。

入住ICU第38天，CSF培養示無細菌生長。入住ICU第46天，患者神志清醒，體溫及血象正常，復查CSF培養示無細菌生長，停用青霉素鈉，轉至康復病房。

3 用藥分析及藥學監護

3.1 初始抗感染藥物分析

顱內感染是臨床上較棘手的疾病，流行病學調查顯示，引起顱內感染的主要細菌是革蘭陽性菌，其中以金黃色葡萄球菌最多見，其次為凝固酶陰性葡萄球菌，另外還有大腸桿菌、肺炎桿菌以及綠膿桿菌等，如果治療不及時，病死率極高[2-3]?！禘FNS成年和兒童社區獲得性細菌性腦膜炎診治指南》[4]建議對于懷疑細菌性腦膜炎的患者盡量在 3 h內開始抗感染治療，抗菌藥物首選三代頭孢及萬古霉素。2015版抗菌藥物臨床用藥指導原則指出對于細菌性腦膜炎及腦膿腫選用易透過血腦屏障的抗菌藥物，根據抗菌藥物的PK/PD特點制訂給藥方案。

萬古霉素是一種具有一定抗生素后效應（PAE）的時間依賴性抗菌藥物，蛋白結合率（PB）為30%～60%，能滲透進入腦脊液，對于重癥感染及低蛋白血癥患者可給予負荷劑量20～30 mg/kg[5]。萬古霉素的血漿消除半衰期約為12.99 h，結合患者年齡、體重，萬古霉素的用法用量為每次1 g，每天2次，靜脈滴注。美羅培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌均具有抗菌活性，血漿 PB＜10%，每日的安全劑量為6 g，對于Cre清除率大于每分鐘50 ml患者無需調整劑量，參照美羅培南的藥品說明書用于治療腦膜炎的用法用量為每次2 g，每天3次，靜脈滴注。

3.2 萬古霉素調整為利奈唑胺及美羅培南用藥方式調整

入住ICU第3天，患者Cre清除率降為每分鐘46.7 ml，示腎功能不全，而萬古霉素主要經腎消除，90%萬古霉素在給藥后24 h從尿中排出，使用萬古霉素可發生急性腎功能不全、間質性腎炎等不良反應[6]。利奈唑胺是一種新型惡唑烷酮類廣譜抗革蘭陽性球菌藥物，其代謝產物為氨基乙酯酸代謝物和羥酰甘氨酸代謝物，通過尿液、糞便途徑排泄，對肝、腎功能無明顯影響，對于年齡≥65歲、腎功能不全、輕至中度肝功能不全患者無須調整劑量[7]。因此，抗感染治療方案由萬古霉素調整為利奈唑胺。

依據藥物的PK/PD特性，延長藥物輸注時間和增加藥物劑量是優化 β-內酰胺類抗生素治療的重要措施，美羅培南屬于時間依賴性抗生素，有專家共識[8]指出，靜脈持續注射美羅培南可在血液及腦脊液中維持更長時間的有效藥物濃度，增強抗菌療效。臨床藥師建議將美羅培南的給藥方式調整為微量泵泵入，延長輸注時間至3 h，并且考慮患者Cre清除率下降，建議降低美羅培南的用藥劑量，醫師采納建議延長美羅培南的輸注時間，考慮患者病情危重，未更改美羅培南的用藥劑量。

3.3 利奈唑胺聯合美羅培南更改為青霉素鈉治療米勒鏈球菌

入住ICU第11天，患者體溫恢復正常；第22天，患者生命體征平穩，WBC、GR恢復正常，并且在恢復正常的11 d內未出現體溫升高，指示顱內感染明顯好轉。CSF培養為米勒鏈球菌，對萬古霉素和青霉素均敏感，考慮利奈唑胺聯合美羅培南用藥超過20 d，患者病情基本得到控制，繼續給予特殊使用級抗菌藥物容易導致多重耐藥菌產生和增加患者的經濟負擔。根據PK/PD青霉素可透過血腦屏障，并且對腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌引起的腦膜炎，首選青霉素，因此將抗感染方案降階梯調整為青霉素鈉。由于青霉素鈉為時間依賴性藥物，半衰期短，每天4次的給藥方式可更好地發揮抗感染作用，但臨床藥師查房發現患者清醒且已停用鎮靜藥物，如果采用每天4次的給藥方式，最后一次給藥會影響患者睡眠，而每天3次的給藥方式可以同時保證患者的睡眠和藥物療效。醫師采納了藥師的建議，調整為青霉素鈉480萬單位，每天3次，靜脈滴注。入住ICU第38天，CSF培養示無細菌生長，入住ICU第46天，停用青霉素鈉。

3.4 藥物的相互作用

顱腦手術后患者易發生癲癇，臨床可預防性或治療性應用丙戊酸鈉，而美羅培南可抑制丙戊酸鈉的吸收，使丙戊酸向紅細胞內轉運加強，抑制葡萄糖醛丙戊酸分解為游離性丙戊酸，24～48 h內可降低丙戊酸鈉血藥濃度60%～100%，從而引發驚厥[9]。本例患者因顱內感染需要使用美羅培南抗感染治療，藥師提示要盡量避免美羅培南與丙戊酸鈉聯合使用，因為兩種藥物的相互作用是不能通過改變丙戊酸鈉的劑量而緩解的，建議將本例患者的抗癲癇藥物改為卡馬西平或苯妥英鈉等藥物代替，醫師表示接受藥師的建議，在臨床治療中避免美羅培南和丙戊酸鈉聯合使用。

4 總結

隨著落實深化醫藥衛生體制改革的部署要求，藥學服務模式發生了轉變，轉變為以患者為中心，對藥學服務的質量，尤其是臨床藥師參與臨床用藥提出了更高要求。臨床藥師通過參與顱內感染患者的用藥分析和用藥監護，根據PK/PD結合患者臨床表現及時調整抗菌藥物方案，在抗菌藥物應用中同時考慮與抗癲癇藥物的相互作用，可為患者提供個性化合理用藥指導。藥學服務是醫療機構診療活動的重要內容，是促進合理用藥、提高醫療質量、確?；颊哂盟幇踩闹匾h節，臨床藥師是提供藥學服務的重要醫務人員，需要不斷完善知識體系，提升自身技能，與醫、護形成新型治療團隊，共同促進臨床合理用藥和保護患者用藥安全。