糖尿病前期患者前庭功能損傷及其影響因素分析

孟 巖 莊曉明

(首都醫科大學附屬復興醫院內分泌科, 北京 100038)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題。在全世界范圍內發病率均呈上升趨勢，近40年來我國的糖尿病發病率從1980年的0.67%[1]上升至2013年10.9%[2]，糖尿病前期的比例更高。糖尿病前期是介于正常糖代謝和糖尿病的中間階段的狀態， 美國糖尿病防治計劃(Diabetes Prevention Program, DPP)[3]研究結果顯示糖尿病微血管合并癥不僅發生于糖尿病階段，早在糖尿病前期階段已逐漸發生。前庭器官主要由迷路動脈供血，迷路動脈為微血管屬于單一終末動脈，在糖尿病患者中約有70%的患者伴有不同程度的前庭功能受損的表現[4]，那么糖尿病前期人群是否同樣存在前庭功能受損呢？

溫度試驗是目前臨床中用于前庭功能檢查最廣泛的方法，檢測的是水平半規管前庭眼動反射。本研究通過對62例糖尿病前期患者進行前庭溫度試驗，探討糖尿病前期與前庭功能損害的關系，并分析前庭功能損害的可能危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

根據口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)結果連續入選糖尿病前期患者62例，其中男性30例，女性32例，年齡25～75歲，平均年齡(52.21±9.78)歲。另選同期年齡、性別構成接近、OGTT血糖正常的健康體檢者共44名為對照組，其中男性19例，女性25例，年齡39～63歲，平均年齡(49.55±7.20)歲。

糖尿病前期診斷標準：①根據中國2型糖尿病防治指南(2017版)[5]：空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG): 6.1 mmol/L≤空腹血糖 (fasting blood glucose， FPG)<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2-hour post blood glucose，2 hPG)<7.8 mmol/L；糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT): FPG<7.0 mmol/L，7.8≤ 2 hPG<11.1 mmol/L。IFG和IGT統稱為糖尿病前期。

納入標準：①年齡25～75歲；②血糖符合糖尿病前期診斷標準。

排除標準:①妊娠狀態；②有其他明確導致內耳損傷病因，如噪音損害、耳毒性藥物使用、梅尼爾病、良性陣發性位置性眩暈、前庭神經炎；③耳科檢查存在外、中耳疾病者；④耳外傷和(或)手術患者；⑤眼科檢查存在眼底病變患者；⑥嚴重的肝、腎、心臟、神經系統疾病以及其他全身疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

問卷調查，收集受試者一般臨床資料，包括年齡、性別、既往史(高血壓、高脂血癥等)、耳鳴、眩暈等內容。測量受試者身高、體質量，計算體質量指數(body mass index，BMI)。

1.2.2 內分泌相關檢查

OGTT FPG、 2 h PPG、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin to creatinine ratio，UACR)。

1.2.3 前庭功能檢查

采用Ulmer公司眼震視圖儀(videonystagmography，VNG)，測試內容為溫度試驗。原理為以冷熱空氣為刺激源，分別刺激左右水平半規管，使迷路的內淋巴因溫度變化產生流動，引起終頂偏曲而出現眩暈、眼震等前庭反應。方法為患者取仰臥位，頭前傾30°，采用50°和24°氣流注入雙側外耳道，刺激持續40 s，兩次不同溫度實驗間隔應>5 min。溫度試驗以最大慢相角速度(slow phase velocity，SPV)作為檢測指標，前庭功能異常標準：①一側半規管輕癱(canalparalysis，CP)>16%且另一側半規管功能正常。②雙側冷熱SPV相加結果均<10。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

兩組受試者在年齡、性別、BMI、TC、TG、LDL-C、和HDL-C方面，差異均無統計學意義，糖尿病前期組耳鳴、眩暈例數高于對照組(P<0.05)，詳見表1。

2.2 前庭功能檢查結果

糖尿病前期組前庭功能異常44例(71.0%)，對照組前庭功能異常17例(38.6%)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

與對照組比較，糖尿病前期組左、右眼最大慢相角速度SPV均降低，差異有統計學意義，詳見圖1。

2.3 糖尿病前期患者前庭功能損害的危險因素分析

在糖尿病前期組中根據前庭溫度試驗結果，以是否存在前庭損害為因變量，以性別、年齡、BMI、血壓、耳鳴、眩暈、FPG、糖負荷后2 h PG、HbA1c、UACR、LDL-C、HDL-C、TC、TG作為自變量，進行后退法非條件Logistic回歸分析。結果顯示年齡、HbA1c進入模型，隨著年齡增大，HbA1c濃度升高，糖尿病前期患者出現前庭功能損害的危險性逐漸增大，詳見表3。

表1 糖尿病前期組與對照組一般臨床資料比較Tab.1 General information of pre-diabetic mellitus patients and controls

表2 糖尿病前期組與對照組前庭功能異常檢出情況比較Tab.2 Detection rate of vestibular dysfunction between pre-diabetic mellitus patients and controls

表3 糖尿病前期組前庭功能損害的相關因素分析Tab.3 Risk factors of vestibular dysfunction in pre-diabetic mellitus patients

圖1 糖尿病前期組與對照組最大慢相角速度比較Fig.1 Comparison of the SPV between the pre-diabetic mellitus patients and controlsSPV：slow phase velocity.

3 討論

機體的平衡主要依賴于前庭覺、視覺和本體覺的相互作用，又稱平衡三聯，其中前庭系統在維持平衡中起主導作用[6]。前庭損傷不僅可出現不同程度的眩暈、惡心、嘔吐、面色蒼白、四肢厥冷等癥狀，甚至可導致患者定向功能減弱、平衡功能失調[7]，因此糖尿病患者前庭功能的研究逐漸引起重視。在臨床研究中，李鵑等[8]對76例糖尿病患者行眼震電圖檢查，68.4%存在前庭功能異常。周蕓等[9]對137例糖尿病患者進行前庭功能檢查，結果顯示有84.4%的患者存在前庭功能障礙。Ward等[10]對病程10年以上的2型糖尿病患者進行前庭功能檢查，70%的受試者存在半規管功能減退。本研究中，糖尿病前期組44例(71.0%)存在前庭溫度試驗異常，明顯高于血糖正常者，與上述研究結果相一致，進一步比較發現糖尿病前期組雙眼SPV均低于對照組，表現為雙側水平半規管功能受損。推測原因為糖尿病微血管病變可引起內耳微小血管循環障礙，使前庭神經變性過程發生在前庭眼動通路相應的部位，從而引起前庭反應異常[11]。

在發病機制的研究中，Gawron等[12]曾提出，糖尿病前庭功能損傷主要與糖尿病周圍神經病變及微血管病變有關，該研究分析認為，由于前庭感受終器僅由迷路動脈供血，且該動脈為微血管，糖尿病微血管病變導致迷路動脈供血不足或閉塞時，就將引起前庭系統的外周性損害。Agrawal等[13]的研究比較了糖尿病合并周圍神經病變與單純糖尿病患者的前庭功能，結果顯示糖尿病合并周圍神經病變者前庭功能障礙的發生率更高，即糖尿病前庭功能損傷的發病機制可能與糖尿病周圍神經病變及微血管病變有關。在前庭形態學研究中，袁藝昕[14]發現糖尿病大鼠前庭下神經從造模后第8周開始出現了結構改變，并且隨著病程的延長超微結構破壞更嚴重，但球囊的前庭毛細胞、支持細胞等結構較對照組未發現明顯異常，推測在糖尿病早期前庭功能障礙中前庭神經的損害可能起到更關鍵的作用，對進一步研究其病理機制提供了一定的理論基礎。糖尿病前期是糖尿病發展過程中的重要階段，是血糖異常的分水嶺，已有研究[15]顯示糖尿病周圍神經病變及微血管病變在部分糖尿病前期患者中既已出現，因此推測糖尿病前期同樣存在上述前庭形態學的改變，有待于今后病理學進一步研究證實。

本研究中可見年齡、糖化血紅蛋白與前庭功能檢查具有相關性。年齡與前庭損害呈正相關，OR=1.090(95%CI：1.018～1.167)，表明年齡每增加1歲，前庭損害是原來的1.09倍。分析可能隨著年齡的增加，長期的高血糖、胰島素抵抗及脂質代謝異常等各種危險因素持續累積，加重微血管病變，促進動脈粥樣硬化，導致前庭損害。關于血糖控制情況與前庭損害的相關性，目前研究結果不一，有研究[10, 16]顯示血糖控制情況與前庭損害無明顯相關性，Agrawal等[13]認為糖尿病病程和長期高血糖可增加前庭損害的發生率。本研究結果顯示糖化血紅蛋白是前庭損害的危險因素(OR=8.706，95%CI：1.101～68.803)，高血糖狀態通過氧化應激、缺氧和局部缺血、多元醇通路的激活以及糖基化終末產物濃度的提高等多種途徑均可對前庭造成損傷。當細胞的抗氧化防御系統減少時，氧化應激會加速前庭器官老化，導致前庭功能減退。

前庭功能損害發生較為隱匿，早期可由視覺、本體覺代償而維持身體平衡，通過相關研究[17-18]有利于提高患者和臨床醫生提高對前庭功能損害的認識，目前已有關于血糖與前庭功能的研究，但多為小樣本的臨床觀察，病理學研究較少，有待于今后進一步探索研究。