128例50歲以下結直腸癌患者的臨床特點及預后分析

徐 誼 趙曉牧 李亞倫 郭 煒 孫武青 王 今

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院普外科 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心，北京 100050)

近年來，醫學診療技術得到飛速發展，結直腸癌的發病率和病死率在西方國家呈下降趨勢[1]，但在亞洲國家中，結直腸癌的發病率和病死率則逐年上升，在我國尤為明顯[2-3]。結直腸癌好發于中老年人，有研究[4]報道，超過90%的結直腸癌患者發生于50歲以上，然而，越來越多的報道[5-8]指出結直腸癌的發病呈年輕化趨勢，且與老年患者相比，年輕患者的分期更晚、預后更差。

因此，筆者回顧了首都醫科大學附屬北京友誼醫院收治的128例50歲以下結直腸癌患者的臨床資料并分析影響其預后的因素，進而為臨床醫師提高對50歲以下結直腸癌的認識提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

目前對于結直腸癌年輕患者的年齡各研究劃定標準不一，有研究[9-10]劃定為<40歲，有研究[11]劃定為<45歲，然而大部分文獻[5,12-15]將其定為<50歲。結合目前美國預防服務工作組(United States Preventative Services Task Force，USPSTF)[16]推薦結直腸癌的篩查從50歲開始，且50歲以下和50歲以上結直腸癌的發病趨勢、臨床特征及其預后被越來越多的文獻報道存在明顯差異，故本次研究的對象為年齡小于50歲的結直腸癌患者。

樣本量計算：本研究選取進行根治性手術和姑息性手術的兩組患者，通過采用Log-rank法比較兩組患者的生存期差異來計算樣本量。根據預實驗結果預計姑息性手術組患者中位生存時間為13個月，根治性手術組患者中位生存時間可延長至79個月，采用PASS軟件計算樣本量，結果顯示，本研究需要44名患者(兩組分別為22例)才能在α=0.05(雙側)的顯著水平下獲得90%的把握度檢測到此差異。本研究計劃入組94個月，隨訪60個月，在發生14例死亡事件時進行最終分析可滿足研究要求。估計兩組患者脫落率均為5%。

病例納入標準：2005年1月1日至2012年12月31日在首都醫科大學附屬北京友誼醫院行手術治療的50歲以下結直腸癌患者，術后病理確診為原發性結直腸癌。排除標準：既往有炎性腸病病史、家族性腺瘤性息肉病或遺傳性非息肉病性結直腸癌的患者。根據納入和排除標準，共有128例患者符合，占同期1 155例結直腸癌患者的11.1%，其中男性71例，女性57例。病變部位以直腸最多見，共60例(46.9%)，其次是乙狀結腸29例(22.6%)，升結腸16例(12.5%)，降結腸12例(9.4%)，橫結腸6例(4.7%)，盲腸5例(3.9%)。年齡22～49歲，中位年齡44歲。所有手術均由2名及以上經驗豐富的普外科專家組成員完成。

結直腸癌肝轉移的患者，術前常規行復發風險評分評估預后。對于轉移灶可切除的患者，如術前評估預后好，行結直腸病灶切除、同期或分期行轉移灶切除、術后輔助化學藥物治療(以下簡稱化療)；如術前評估預后差，則行新輔助化療、結直腸病灶切除、轉移灶切除/射頻消融、術后輔助化療；轉移灶切除后應保證足夠的殘留肝臟體積，切緣達到R0切除。對于轉移灶不可切除或病情復雜的患者，行多學科團隊(multidisciplinary team,MDT)綜合評價以確定合理的治療方式。

本院輔助化療的指征是Ⅲ期患者及有以下因素的Ⅱ期患者:T4(ⅡB、ⅡC期)、組織學分化差(3/4級,不包括MSI-H者)、脈管浸潤、神經浸潤、腸梗阻、腫瘤部位穿孔、切緣陽性或情況不明、切緣安全距離不足、送檢淋巴結不足12枚。化療方案是XELOX方案：第1天，奧沙利鉑130 mg/m2；第1-14天，卡培他濱，每次1 000 mg/m2，每天2次；每3周重復，共24周。根治術后病理診斷為Ⅱ/Ⅲ期的直腸癌，先行術后同步放射治療聯合化療(以下簡稱放化療)再行輔助化療。同步放化療方案為放療+卡培他濱：放療5周，期間卡培他濱825 mg/m3，每天2次，每周5天。放療劑量：盆腔劑量45～50.4 Gy/25～28次,單次劑量1.8～2.0 Gy。

1.2 研究內容

本研究主要整理患者臨床表現、手術及術后病理情況，并分析其與患者預后的關系。患者基本情況包括：性別、年齡、吸煙、酗酒、惡性腫瘤家族史、術前腸穿孔、術前腸梗阻、術前貧血、術前癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)濃度、術后放化療；手術及術后病理情況包括：手術是否根治、手術方式、術中出血量、腫瘤位置(結腸/直腸)、腫瘤最大直徑、組織學類型、淋巴結檢出總數、TNM分期、脈管癌栓、癌結節。臨床病理分期采用由國際抗癌聯盟和美國癌癥聯合會聯合制定的第八版TNM分期[17-18]。

1.3 隨訪

患者的隨訪在手術后第1年內每3個月進行1次，第二年每6個月進行1次，之后每年進行1次。隨訪內容包括常規的體格檢查和CEA的監測，如果復查CEA濃度升高，則需行腹部電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)檢查。另外，術后第1年復查腸鏡，之后每隔1年進行1次。隨訪至2018年1月31日，共失訪3例，隨訪率97.6%。生存時間的計算為從結直腸癌確診起到患者因該病造成的死亡或到最后一次隨訪的時間為止，以月為單位。

1.4 統計學方法

應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗進行單因素分析。將單因素分析中有意義的因素，帶入COX回歸進行多因素分析，判斷影響預后的獨立因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存期

本組研究中患者的總生存期2.0～151.0個月,中位生存期75.5個月。

2.2 臨床表現和病理分期

50歲以下結直腸癌患者的臨床表現通常為多個癥狀同時存在，本組研究中患者主要存在的癥狀總結如下：便血63例，占49.2%；腹痛43例，占33.6%；排便習慣改變33例，占25.8%；腹脹18例，占14.1%；大便性狀改變11例，占8.6%；體檢發現5例，占3.9%。本組研究病理結果顯示：腺癌95例，占74.2%；黏液腺癌和印戒細胞癌共33例，占25.8%。TNM分期顯示：Ⅰ期和Ⅱ期共49例，占38.3%；Ⅲ期69例，占53.9%，Ⅳ期10例，占7.8%。

2.3 生存的單因素分析

對患者基本情況行單因素分析，結果顯示，總生存期與年齡、術前腸梗阻、術前CEA濃度有關，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。對手術及術后病理情況行單因素分析,結果顯示，總生存期與根治性手術(圖1)、組織學類型、TNM分期、癌結節(圖2)有關，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

2.4 預后的COX多因素回歸分析

多因素分析結果顯示，根治性手術、癌結節是影響50歲以下結直腸癌患者預后的獨立因素(P<0.05)，詳見表3、圖3。

表1 患者基本情況單因素分析Tab.1 Univariate analysis of patient-related factors

CEA：carcino-embryonic antigen.

圖1 根治性手術的單因素分析Fig.1 Univariate analysis of radical surgery

P<0.001; 5-year cumulative survival:Yes:72.2%(95%CI:73.4%-84.5%);No:30.8%(95%CI: 0-30.6%).

圖2 癌結節的單因素分析Fig.2 Univariate analysis of tumor deposits

P=0.003; 5-year cumulative survival:Yes: 47.4% (95%CI: 5.7%-90.2%);No:75.6%(95%CI: 73.5%-84.4%).

表2 手術及術后病理情況單因素分析Tab.2 Univariate analysis of surgery and tumor related factors

TNM: tumor lymph nodes metastasis.

表3 50歲以下結直腸癌患者預后的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of prognosis inpatients under 50 years old with colorectal cancer

圖3 協變量均值處的生存函數Fig.3 Cumulative survival at mean of covariates

3 討論

在我國，結直腸癌發病率位于男性惡性腫瘤的第4位，女性惡性腫瘤的第3位[2]。有研究者[8]估計，到2030年，20～34歲結腸癌和直腸癌的發病率將分別上升90.0%和124.2%，35～49歲的患者分別上升27.7%和46.0%。屆時，50歲以下結腸癌患者和直腸癌患者將分別占所有結直腸癌患者的10.9%和22.9%，而在2010年，這一比例僅為4.8%和9.5%。因此，提高對50歲以下結直腸癌的認識，找出50歲以下結直腸癌患者的臨床特征和影響預后的因素，對其做到早期診療具有重要意義。

目前國內外對于50歲以下結直腸癌患者尚未發現有特征性的臨床表現。有研究[19-20]顯示，絕大多數患者就診時已有癥狀，腹痛、便血通常為50歲以下結直腸癌患者主要的臨床表現，與本研究結果一致。本研究結果顯示，便血、腹痛、排便習慣改變為50歲以下結直腸癌患者最常見的臨床表現。另外，有研究[12,20]顯示，年輕患者的腫瘤侵襲性往往比老年患者更強，且年輕患者中黏液腺癌和印戒細胞癌的比例更高、TNM分期更晚，本研究中黏液腺癌和印戒細胞癌的比例達25.8%，Ⅲ期和Ⅳ期的比例達61.7%。有學者[9,21-22]將其歸因為由患者和醫生共同造成的診斷延誤：兩者由于都未能考慮到患者存在的癥狀可能是由潛在的惡性腫瘤引起的，從而導致診斷延誤的發生。直腸和乙狀結腸是年輕患者最常見的發生部位，直腸指診操作簡單易行，可以發現大多數的直腸癌。本組患者初診時，直腸指診發現80%以上的直腸癌，筆者認為對于存在上述臨床表現的年輕患者就診時，主診醫師不應忽視對結直腸癌的鑒別診斷，直腸指診可以減少直腸癌誤診和漏診。本組研究結果顯示，TNM分期和組織學類型并不是50歲以下結直腸癌患者預后的獨立影響因素，原因可能與本組研究例數較少有關。

本組研究結果顯示:根治性手術對提高50歲以下結直腸癌患者的預后有促進作用。本組患者中10例處于TNM分期的Ⅳ期，失去了手術根治的機會，另有3例患者由于腫瘤造成的腸梗阻或穿孔急診入院，術前準備不充分，導致未行根治性手術。該13例未行根治性手術患者的中位生存期為13.0個月，遠低于行根治性手術患者的79.0個月，差異有統計學意義，主要原因為姑息性手術對受累的器官未完全清除，沒有達到根治目的，大大增加了病灶殘留與術后復發的可能。追求R0切除、有效保留臟器功能，是結直腸癌外科原則的基本主線[23]。對結直腸癌患者實施姑息性手術必須嚴格掌握適應證，能夠施行根治性手術的絕不行姑息性手術，有姑息性手術意義的也應該積極合理的實施姑息性手術以提高患者生命質量[24]。特別是年輕患者，對性功能、排便及泌尿等功能要求比較高，手術前應結合患者全身狀況及影像學資料，必要時MDT團隊綜合評價以確定合理的手術方式，在保證腫瘤根治性原則的前提下，最大限度的保留年輕患者的上述功能以提高生命質量。有研究[25]顯示，對于55歲以下的男性結直腸癌，83.6%的患者術后存在一定程度的陰莖勃起功能障礙，影響其發生的危險因素是年齡、腫瘤位置、手術類型、手術造口和輔助放化療。當然，對于年輕患者，早發現、早診斷、早治療仍是提高其根治率的根本。

癌結節是影響本組50歲以下結直腸癌患者預后的另一獨立因素，有癌結節的患者通常具有較差的預后。本組研究結果顯示，無癌結節患者的中位生存期為79.0個月，遠高于有癌結節患者的48.0個月，差異有統計學意義。第七版結直腸癌TNM分期[26-27]將癌結節定義為沉積于結、直腸周圍脂肪組織內的癌灶，與原發腫瘤不連續，且沒有淋巴結的病理學結構，但分布于腫瘤的淋巴引流途徑上，同時將伴有癌結節而無淋巴結轉移的病例定義為N1c。第八版分期系統延續了之前的N分期，并堅持認為癌結節是結直腸癌患者較差預后的影響因素，但癌結節數目與預后的關系尚未明確。有學者[28]比較了第五、六、七版TNM分期發現：每次TNM分期版本發生改變，會使有癌結節患者的分期遷移率在33%到64%之間，第五版TNM分期的再現性最佳，第七版評估預后的價值僅在所有癌結節(無論大小或形狀)納入到淋巴結分類時才是最佳的，第五版評估預后的價值優于第六版。目前對癌結節的認識仍未達成共識，不能更加準確地評估患者的預后，存在問題主要有：什么是真正的癌結節、癌結節分期方法、癌結節數目與預后的關系[29]。有研究[30]顯示，癌結節的形成與年齡、神經侵犯和分化程度有關，年輕患者更容易形成癌結節，具體原因還需進一步的研究明確。本研究結果顯示，有癌結節的患者占32.7%(38/116),遠高于相關報道[31-33]的10.2%～22%。

綜上所述，根治性手術和癌結節是影響50歲以下結直腸癌患者預后的因素，有癌結節的患者通常具有較差的預后，而根治性手術對提高50歲以下結直腸癌患者的預后有促進作用[34]。由于本研究為單中心研究，納入的病例數較少，對于50歲以下結直腸癌患者的特征性臨床表現、病理學特征及影響預后的因素仍亟待多中心、大樣本的研究進一步的探討和證實。