2型糖尿病患者聽力損失的影響因素及其與眼底病變相關性

王 鵬 劉 博 趙明月 楊 毅

(1.首都醫科大學附屬復興醫院綜合科，北京 100038；2.首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻咽喉頭頸外科 北京市耳鼻咽喉科研究所，北京 100730；3. 北京航天總醫院干部醫療科， 北京 100076；4. 首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科， 北京 100730)

研究[1]顯示2013年我國18歲以上人群糖尿病患病率10.4%。Xu等[2]采用美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)診斷標準，即對血糖和糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c) 進行糖尿病聯合診斷標準，糖尿病患病率為11.6%。目前我國糖尿病患病人數居全世界第一，且糖尿病患病率仍在增加[3]。

糖尿病可引起眼、耳、腎、神經、心血管等多系統組織慢性病變。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是一種常見慢性微血管合并癥，也是糖尿病最嚴重的合并癥之一[4]。研究[5]顯示我國45歲以上糖尿病患者中至少有1 300多萬患有DR。目前關于糖尿病視網膜病變研究相對較多,而對糖尿病耳部合并癥研究相對較少。

DR 發病機制復雜，與神經血管性病變有關，在微血管系統出現損傷前神經組織損傷就已存在。其主要病理改變包括視網膜炎性反應,血管滲透性增加,視網膜表面異常血管新生[6]，損傷的過程與高血糖、谷氨酸代謝障礙、氧化應激等因素有關。糖尿病神經病變和微血管病變同樣存在于內耳，因為內耳血供是由內耳動脈的終末支提供，而且動脈無側支循環，所以當糖尿病合并癥導致內耳動脈的血液供應受影響時，進而會影響耳蝸和聽神經的功能，使聽力下降。

龔敬等[7]通過對137 例就診于首都醫科大學附屬北京同仁醫院耳鼻喉頭頸外科的2型糖尿病患者進行聽力測試后發現，糖尿病患者聽力損失發病率為67.3%，在無主訴聽力下降者中有54.4%檢出聽力損失，結果提示糖尿病患者聽力損失發病率高。然而相對于糖尿病眼底病變研究而言，在國內有關糖尿病聽力損失的研究相對較少。糖尿病患者及臨床醫生對此關注不夠，以致忽略耳部癥狀，聽力損失不僅會大大降低患者的生活質量，而且會對患者的身心健康會產生非常重要的影響。糖尿病眼底病變與糖尿病聽力損傷可能有共同的病理基礎，既與糖尿病周圍神經病變和微血管病變有關。本研究探討對糖尿病患者并發視網膜病變和聽力損害的相關性，為早發現干預糖尿病聽力損失提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年10月至2014年12月在首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科就診的糖尿病患者73例為研究對象。其中具有聽力損傷者為病例組，否則為對照組。

1.1.1 納入標準

(1)年齡30～ 65 歲。(2)2型糖尿病的診斷標準：糖尿病診斷根據2013年《中國2型糖尿病防治指南》[3]為標準。即空腹血糖濃度≥7．0 mmol/L或者餐后2 h血糖濃度≥11．1 mmol/L。(3)DR的診斷和分級標準采用《國際臨床糖尿病視網膜病變嚴重程度分級標準》(2002年)[8]分為：無糖尿病視網膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)：眼底彩色照相未發現異常。非增生期糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)：輕度NPDR(僅有微血管瘤)、中度DR(眼底可見微血管瘤，但其程度輕于重度NPDR)、重度NPDR(具有下列中任何一項：①任一象限中有多于20處以上的視網膜內出血；②兩個以上象限中有明確的靜脈串珠樣改變；③在一個以上象限有顯著視網膜內微血管異常)。增生期(proliferative diabetic retinopathy，PDR)：新生血管形成或玻璃體/視網膜前出血。(4)所有入選者均簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準

①有其他明確致內耳損傷病因: 如噪聲損害、耳毒性藥物使用、梅尼爾病、良性陣發性位置性眩暈、前庭神經炎者;主訴或檢查存在中耳疾病者。②排除標準眼底圖像模糊伴有白內障、青光眼等其他眼科疾病；視盤周圍大血管不清晰或超過1/3的眼底視野，無法分級的眼底圖像。③血壓高于169/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者。④嚴重的肝、腎、心臟疾病以及其他全身疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

問卷調查受試者基本信息，記錄患者性別、年齡、身高、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)及舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、體質量指數(body mass index，BMI)、既往史(高血壓、高脂血癥等)、糖尿病病程、有無主觀耳科癥狀。

1.2.2 內分泌相關檢查

HbA1c 、三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC) 、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)。

1.2.3 純音測聽

采用Conera 型純音聽力計(丹麥Madsen 公司) 在隔音室測試兩耳純音聽閾。測試方法采用降10升5法。測試雙耳氣導(250～8 000 Hz) 和骨導(250～ 4 000 Hz) 閾值。患者平均聽力損失以500、1 000、2 000、4 000 Hz聽閾平均值>25 dB 為標準;高頻聽力損失以4 000、8 000 Hz 聽閾平均值>25 dB為標準;

1.2.4 聲導抗測聽

測試采用美國GSI 公司Tymp-Star 綜合中耳分析儀測定。聲導抗測聽測試音為226 Hz 探測音，分別測試患者的鼓室導抗圖，鐙骨肌聲反射，所有受試者為A型圖除外中耳病變。

1.2.5 眼科檢查

所有2型糖尿病患者均由眼科醫師進行散瞳后眼底檢查。同一患者散瞳后由筆者科室技術人員應用彩色眼底照相機(TRC-NW7SF，日本Topcon 公司)行眼底照相檢查，拍攝雙眼眼底彩色照片。根據《國際臨床糖尿病視網膜病變嚴重程度分級標準》[8](2002年)進行分期。2種方法診斷結果一致的患者入選本研究。按最重的眼的DR 嚴重程度分級進行分組。

1.2.6 質量控制

①調查前進行l周的工作人員培訓。②現場調查人員由內科醫師、專業眼底照相者、聽力檢測人員和登記人員組成。③眼底照片由2位主治醫師以上的醫師單獨閱片，以保證診斷的一致性。④調查表均由調查員一問一答的形式填寫，以保證表格填寫的質量，調查表均由負責人員逐項審核，查看表格填寫是否完整及符合邏輯性，若有疑問，再次聯系受檢者后修正。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 平均聽力損失的影響因素

糖尿病平均聽力損失組與平均聽力無損失組比較，年齡(P=0.005)、DR(P=0.006)增加，差異有統計學意義。性別、HbA1c、BMI、糖尿病病程、高血壓病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)史、糖尿病腎病病史比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

2.2 高頻聽力損失的影響因素

高頻聽力受損組與高頻聽力正常組比較，年齡 (P=0.001)、DR(P=0.017)增加，SBP(P=0.011)增高，差異有統計學意義。性別、HbA1c、BMI、糖尿病腎病病史等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表1 糖尿病平均聽力損失分組一般資料比較

表2 糖尿病高頻聽力損失分組一般情況比較Tab.2 Comparison of the general date in high-frequency sensorineural hearing loss groups

2.3 平均聽力損失影響因素回歸分析

以平均聽力是否受損為因變量，年齡、DR 、糖尿病病程、HbA1c為自變量，采用二元Logistic回歸分析結果顯示：年齡(OR=1.112，95%CI:1.013～1.220，P=0.025)、DR(OR=6.499，95%CI:1.546～27.317，P=0.011)對平均聽力受損有影響(表3)。

2.4 高頻聽力損失影響因素回歸分析

以高頻聽力是否受損為因變量，年齡、DR 、糖尿病病程、HbA1c為自變量，采用二元Logistic回歸分析結果顯示：年齡(OR=1.115，95%CI:1.013～1.229，P=0.026)、DR(OR=6.763，95%CI:1.285～35.580，P=0.024)對高頻聽力受損有影響(表4)。

表3 平均聽力受損影響因子 Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of hearing loss impact factors

表4 高頻聽力受損影響因子 Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of high frequency hearing loss impact factors

3 討 論

本研究顯示糖尿病患者聽力損失發病率為26.0%，聽力異常患者中有10.5%主訴聽力正常。Chen等[9]對17個2型糖尿病聽力損害相關研究進行Meta分析后得出結論，2型糖尿病聽力損失發病率21.0%～74.6%，DM患者聽力損失風險是非DM患者的2.54倍(OR=2.54,95%CI: 1.85～3.49,P=0.000)，而且聽力損失出現在所有的頻率，尤其在高頻聽力損失更明顯。龔靜等[7]對20～79歲糖尿病患者研究顯示，聽力損失的發病率為67.3%，發現糖尿病與聽功能受損密切相關。考慮聽力損失檢出率的不同，與研究人群年齡有關，老年患者可能存在老年性耳聾的影響。糖尿病患者早期聽力損失主要發生在4 000、8 000 Hz 高頻范圍，而人們進行語音交流的語言頻率在500、1 000、2 000 Hz 這3個頻率。當糖尿病出現輕度聽力損失還沒有累及低中頻之前，患者可以無明顯自覺癥狀。當聽力損失相對比較嚴重，聽力下降的發生率實際上比患者的主觀癥狀更大。

本研究DR發病率為39.7%(其中增值期16.4%)與我國糖尿患者群發病率37%結果類似[6]。Santos等[10]通過對糖尿病程(13.9±8.8)年的患者調查發現，糖尿病微血管合并癥發病率為53.8%，其中最高的是糖尿病視網膜病變為42.8%，其次是周圍神經病變為14.5%，但Santos等[10]的調查未包括聽力損害。Lerman等[11]對平均年齡(40±6)歲，平均病程(11±6)年的早發糖尿病患者研究顯示，糖尿病增生型視網膜病變發病率為26.1%高于本研究結果，聽力損害發病率檢出結果為21.7%與本研究類似主要損害中頻及高頻聽力，Lerman等[11]研究還發現聽力損失與糖化血紅蛋白升高有關，未被控制的血糖增加了聽力損失的風險，整個過程可以是隱匿的，患者往往無主觀癥狀。Ren等[12]研究發現糖尿病患者并發視網膜病變和聽力損失存在相關性，糖尿病視網膜病變患者在8 000 Hz的高頻聽力純音測聽檢查中損失更明顯。

本研究與Liu等[13]的研究結果一致未發現糖尿病患者聽力損失與性別有關。也有報道[9]提示聽力損失男性發病率高于女性，考慮可能與男性更多地接觸工業或娛樂等噪聲有關。Konrad-Martin等[14]通過對退伍軍人觀察發現當血糖(以HbA1c為觀察指標)增高時可以導致糖尿病眼底病變加重和聽力損失。Nemati等[15]以HbA1c>7%為切點，研究年齡在20～60歲的2型糖尿病患者血糖與聽力損失關系發現：HbA1c>7%的患者較血糖正常者平均聽閾增高，且在高頻聽閾增高更明顯，餐后血糖和HbA1c濃度增高是聽力損害的危險因素。在聽覺電生理研究中，黃國威等[16]發現2型糖尿病大鼠的聽力損失的進展速度與血糖升高的快慢有關，同時還發現糖尿病鼠的高頻聽力損失較重，提示對糖尿病患者應進行高頻聽力監測。本研究顯示聽力損失與糖化血紅蛋白水平無明顯相關性。考慮可能存在HbA1c只能反映近2～3個月血糖的濃度，而不能反映血糖變化的快慢。

高血壓是糖尿病眼底病變的危險因素[17]，也與聽力損失有關[18]。動物模型研究[19]顯示，聽力損失的大鼠耳蝸內的血管紋基底膜增厚，耳蝸外毛細胞出現線粒體空泡化、細胞核溶解等表現, 血管硬化導致的耳蝸血流減少以及由此引起的螺旋神經節細胞丟失可能是糖尿病患者聽力損害的機制[20]。也有報道[21]糖尿病內耳損害的機制與機體代謝紊亂引起內耳毛細胞的氧化損傷有關。本研究顯示，糖尿病DR組較NR組血糖明顯增加。考慮糖尿病代謝紊亂對聽力，眼底均造成損傷。

Ooley等[22]對比不同程度的糖尿病視網膜病變患者后發現，在調整血糖控制等因素后，糖尿病視網膜病變分期與糖尿病聽力損失程度相關。本研究也顯示DR發病與平均聽力受損、高頻聽力受損相關，在嚴重的聽力受損的患者中DR檢出率更高。DR與年齡均為平均聽力和高頻聽力受損的危險因素，DR與年齡相比對高頻聽力受損的影響更大(OR=6.763，95%CI：1.285～35.580，P=0.024)。原因考慮與糖尿病患者早期聽力損失主要發生在高頻范圍有關。

關于DR與聽力受損相關，也可以用類似的病理生理學改變解釋，Valverde等[23]研究早期的DR患者視網膜組織中，存在著凋亡與抗凋亡因子之間的不平衡性，其主要表現為泛素配體、凋亡蛋白-3等促凋亡因子的表達增加，而相對的抗凋亡因子卻未見明顯增加。進而出現在DR早期階段神經視網膜損傷。研究[24]顯示同樣在抗氧化應激防御減弱時，氧化應激也會加速耳蝸的老化，使蝸底外毛細胞較頂部毛細胞更容易受損，這可能是糖尿病高頻感音神經性聽力損失發生的原因。Eva等[25]通過免疫組織化學的方法研究發現內耳迷路球囊上皮細胞存在胰島素受體，胰島素受體底物1等蛋白質，可能為糖尿病與聽力功能障礙關系提供新的解釋,有研究[26-29]顯示糖尿病聽力損害與基因易感性有關，也有研究[25]顯示糖尿病與聽力損失的顯著關系可能僅僅是一種老化現象。

本研究不足之處：①本研究為橫斷面研究，不能證實DR與糖尿病聽力損失的因果關系。②研究入組病例數偏少，結果可能有偏差。

本研究提示在≤65歲成年糖尿病患者中存在較高的DR和聽力損失風險，而且DR與糖尿病聽力損失相關，且聽力受損患者可以無主觀感覺。臨床醫生應該對存在DR的患者進行聽力篩查，以便盡早發現聽力問題及早治療。