2型糖尿病患者腎臟病變與聽力損失的相關性

趙明月 劉 博 王 鵬 楊 毅

(1.北京航天總醫院干部醫療科， 北京 100076；2.首都醫科大學附屬北京同仁醫院，耳鼻喉頭頸外科 北京市耳鼻咽喉科研究所， 北京 100730；3.首都醫科大學附屬復興醫院綜合科， 北京 100038；4. 首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科， 北京 100730)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。在社會經濟快速發展的今天，隨著生活水平的提高、人口老齡化進程加快，我國糖尿病的發病率與患病率急劇增加，從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]。糖尿病可以引起多系統損害，對患者的生命和生活質量影響極大，已經成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病[2]。 近年來，糖尿病患者出現頭暈、耳鳴、聽力下降等報道[3-4]增多，糖尿病引起的聽力損害逐漸引起人們的重視。美國健康與營養調查機構的一項大樣本調查[2]顯示，糖尿病患者更容易發生內耳的損害，聽力損失的發生率高于非糖尿病患者,糖尿病可作為聽力損害的獨立危險因子。糖尿病患者的聽力損失有多種不同類型，其中最常見的是進行性、逐步發展的雙側感音神經性耳聾，以高頻聽力下降為主。但其發病機制尚不清楚，目前認為主要與非酶糖化、二酰甘油-蛋白激酶C、多元醇通路、炎性反應損傷、活性氧等有關，其共同特點是通過多種途徑直接或間接累及內耳神經及滋養神經的微血管，最終導致聽力減退。研究[3-6]顯示，糖尿病患者聽力損失的發生率可能與患者的血糖控制情況、病程、脂代謝紊亂、年齡、性別及噪聲等有關。

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最嚴重微血管合并癥之一，其典型病理生理改變為微循環障礙和微血管基底膜增厚。已有研究[3-5]表明，糖尿病聽力損害多發生在伴有嚴重合并癥的糖尿病患者。Sunkum等[3]的研究顯示，合并糖尿病合并癥及血糖控制不佳的糖尿病患者聽力損失發病率高。Satofumi等[4]研究發現血糖控制不佳的糖尿病患者，其聽力損害與糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經病變相關。以上資料[3-4]表明，DN可能與糖尿病聽力損失密切相關，并可能間接的預示糖尿病患者出現聽力損失的風險。

本研究旨在通過檢測純音測聽、聲導抗評估受試者聽功能情況，探討2型糖尿病人群在不同腎臟病階段的聽功能變化規律。初步探討DN與糖尿病聽力損失的相關性，為進一步研究2型糖尿病人群聽力損失的發病機制提供科學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年10月至2015年10月于首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科病房住院的2型糖尿病患者95例為研究對象，其中糖尿病未合并腎病組(DM組)40例、早期糖尿病腎病組(DN Ⅲ組)28例、臨床期糖尿病腎病組(DN Ⅳ組) 27例，考慮到尿毒癥期影響聽功能的因素較多，故該期腎病患者不納入本研究。所有入選對象均愿意配合本研究，接受問卷調查、聽功能測試及相應的實驗室檢查，提供完整的調查資料。本研究獲得首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會的批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1)納入標準：①年齡在20～60歲；②確診為2型糖尿病的患者，糖尿病診斷標準根據1999年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)[6]糖尿病診斷標準，即空腹血糖≥7.0 mmol/L或者口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L或者隨機血糖≥11.1 mmol/L。③糖尿病腎病分期的診斷：早期糖尿病腎病期(DNⅢ期)：尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER) 20～200 μg/min，微量白蛋白尿期；臨床糖尿病腎病期(DNⅣ期)：UAER>200 μg/min，大量蛋白尿期。

2)排除標準：①1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態或有嚴重低血糖發作等疾病。②主訴或檢查存在中耳疾病。③有耳部外傷和(或)手術史。④有其他明確致內耳損傷病因: 如噪聲損害，耳毒性藥物使用，梅尼爾病，良性陣發性位置性眩暈，前庭神經炎等。⑤血壓高于160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。⑥患有嚴重的肝、腎、心臟疾病以及其他全身疾病。

1.2 檢測方法

1.2.1 一般資料收集

由同一研究者對每個受試者進行一般情況調查并填寫調查表。調查內容包括：性別、年齡、病程、平常降糖措施、合并癥情況、既往病史(高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥、腦供血不足等)、耳科疾病史、有無耳科癥狀。所有受試者均檢測身高、體質量、血壓、腰圍、臀圍，并計算體質量指數(body mass index, BMI=體質量/身高2)。

1.2.2 糖脂代謝及臨床生物化學指標檢測

所有受試者均于6∶00 am抽取空腹靜脈血，檢測項目包括空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)、血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)，以及血肌酐濃度(creatinine,Cr)。

1.2.3 UAER及腎小球濾過率的檢測方法

1)UAER檢測：受試者在晚10點排尿棄去，開始留取8 h全部尿液(包括次日凌晨6點)，混勻后測量總尿量，再取混勻尿10～20 mL，于干凈容器內送檢，通過化學發光免疫分析法測定。所有受試者在2周內測定2次UAER取平均值，UAER<20 μg/min為正常，20～200 μg/min為微量白蛋白尿，UAER>200μg/min為大量蛋白尿。

2)腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)檢測方法：采用單光子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography，SPECT)測定。受試者飲食如常，于顯像前30 min飲水300～500 mL，檢查前排尿。用SPECT儀對滿針注射器計數 1 min。取仰臥位，以受試者腎為視野中心，進行前臂彈丸式靜脈注射99m锝-二乙三胺五醋酸(99mTc-DTPA)5 mCi后動態采集20 min，作分腎血流及動態功能顯像，并繪制曲線。通過計算機定量分子軟件的方法得到GFR值，并用體表面積標準化(1．73 m-2)。

1.2.4 眼科檢查

眼底照相由3位接受培訓的眼科專業人員操作，對受試者行CR6.45NM型免擴瞳眼底照相系統(日本佳能公司)檢查，照相方法為：(1)眼底照相標準：視盤位于鼻側野1/2，居中；周邊曝光均勻、對稱；大血管模糊、瞳孔直徑較小者需拍外眼照片。(2)外眼照相標準：角膜居中，反光環居中、清晰；能提供白內障/角膜病的證據。(3)在暗室中暗適應5 min后拍照。并由經驗豐富的臨床眼科醫生出具報告并對受試者進行直接檢眼鏡檢查，最終判定受試者是否合并糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)。

1.2.5 耳科檢查

1)聲導抗檢測:所有受試者首先進行該項檢測，測試采用美國GSI 公司Tymp-Star 綜合中耳分析儀測定。鼓室圖的測量是以220 Hz的探測音進行測試，外耳道壓力設置為1.96～-1.96 kPa表現出連續性變化，從而將各壓力下的聲順值相連得出鼓室圖曲線，其可表現出A、B和C 3種曲線，其中A型又可分As和Ad 2個亞型。本研究中所有受試者的聲導抗檢測鼓室圖均為A型。

2)純音測聽:采用Conera型純音聽力計(丹麥Madsen 公司)在隔音室測試兩耳純音聽閾。測試方法采用降10升5法。測試雙耳氣導(250～8 000 Hz)和骨導(250～4 000 Hz)閾值。根據測定結果將聽力情況分為：傳導性聽力損失、感音神經性聽力損失、混合性聽力損失。患者的聽力損失與否從以下3方面進行評估:①任一頻率聽力閾值>25 dBHL 則認為存在聽力損失。②患者任意一耳在250、500、1 000、2 000 Hz平均聽閾高于25 dBHL 定義為低/中頻聽力損失; 任意一耳在4 000、8 000 Hz 平均聽閾高于25 dB HL 定義為高頻聽力損失。③平均聽力損失評價參照世界衛生組織(World Health Orgnization，WHO)[6]1997年制定的標準，氣導純音測聽500、1 000、2 000、4 000 Hz 4個頻率的平均聽閾為依據，將聽力損失進行如下分級：0級(正常)：≤25 dBHL；1級(輕度)：26～40 dBHL；2級(中度)：41～60 dBHL；3級(重度)：61～80 dBHL；4級(極重度)：≥81 dBHL。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 糖尿病各組臨床資料的比較

3組病程、收縮壓、高血壓病史、糖尿病視網膜病變患病率比較，差異有統計學意義(P均<0.05)，DNⅢ組、DNⅣ組與DM組相比，病程相對較長，高血壓病及收縮壓水平相對較高，糖尿病視網膜病變患病率較高。此外，年齡、性別、BMI、HbA1c、FPG、高脂血癥、腦供血不足、周圍神經病變等各組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 各組臨床指標的比較Tab.1 Comparison of clinical data among three groups

2.2 各組聽力損失檢出率的比較

DM組、DNⅢ組、DNⅣ組受試者中存在聽力損失者分別為24例、20例、25例，且均以高頻聽力損失為主，其中高頻聽力損失者分別為21例、19例、25例，3組受試者聽力損失檢出率分別為60.0%、71.4%、92.6%，高頻聽力損失檢出率分別為52.5%、67.9%、92.6%；經χ2檢驗，差異均有統計學意義，進一步χ2分割發現DNⅣ組的聽力損失檢出率分別高于DM組和DMⅢ組，詳見表2。

DM：diabetes mellitus；DN:diabetic nephropathy.

2.3 各組純音測聽結果比較

將各組受試者左、右耳各頻率的聽閾均值進行比較，左、右耳各頻率平均聽閾值間差異無統計學意義(P>0.05)，故取各頻率的平均聽閾作為單一閾值進行比較。隨著檢測頻率的增高，各組受試者的聽閾值均呈升高趨勢。進一步比較各組受試者在每個頻率聽閾的差異，如圖1所示，DN Ⅲ組、 DN Ⅳ組在所有頻率的聽閾均高于DM組(P=0.000)，在250、500、1 000、4 000 Hz范圍內，各組的聽閾DN Ⅳ組高于DN Ⅲ組高于DM組(P=0.000)，在2 000、8 000 Hz范圍內，DNⅢ組、 DNⅣ組間，差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1 各組受試者在不同頻率純音聽閾的比較Fig.1 Comparison of pure tone hearing thresholds at different frequencies in each group

DM：diabetes mellitus；DN:diabetic nephropathy.

2.4 糖尿病患者聽力損失程度與腎功能指標的相關性分析

糖尿病患者發生的聽力損失以高頻聽力為主，將受試者高頻平均聽閾值分別與UAER、GFR、Cr做直線相關分析，結果顯示，高頻平均聽閾與UAER水平呈正相關(r=0.346，P=0.001)，與GFR水平呈負相關(r=-0.230，P=0.025)，與Cr水平無相關性(r=0.133，P=0.199)。

3 討論

隨著對糖尿病合并癥研究的深入，糖尿病引起的聽力損害逐漸引起人們的重視。研究[6]顯示糖尿病患者更易發生內耳的損害，聽力損失的發生率高于非糖尿病患者，糖尿病可作為聽力損害的獨立危險因子。研究[7-9]顯示聽力損失和糖尿病之間的關系可能只是一種老化現象。Chika等[7]發現糖尿病與聽力損失的關系在年齡≤60歲時更明顯。美國健康與營養調查機構[8]的數據也顯示年齡<60歲時糖尿病人群聽力損失的患病率較非糖尿病者更高，可見糖尿病引起的聽力損害在年齡較小的人群中更加明顯。Akinpelu等[9]對8個糖尿病相關聽力損害研究的實驗數據進行Meta分析后得出結論，2型糖尿病聽力損失發病率在44%～69.7%。本研究中，DM組、DNⅢ組、 DNⅣ組受試者聽力損失檢出率分別為60.0%、71.4%、92.6%,較Akinpelu 等[9]的Meta分析結果略高，原因可能與本研究受試者均為2型糖尿病有關。

糖尿病患者聽力損失多發生在高頻聽閾，而人們進行語音交流的頻率在500、1 000、2 000 Hz 這3個頻率，所以當聽力損失沒有累及低中頻之前，患者常無明顯自覺癥狀。Bainbridge等[2]的研究表明，成年糖尿病患者低中頻和高頻的聽力損害發生率分別為21.3%和54.1%。一項關于糖尿病和聽力損失的前瞻性研究發現<60歲的糖尿病患者比正常人更早發生高頻聽力損失[10]。此外龔敬等[11]發現主訴聽力正常的糖尿病患者經純音測聽證實有50%存在聽力下降。本研究中，3組受試者均以高頻聽力損失為主，高頻聽力損失檢出率分別為52.5%、67.9%、92.6%。高頻聽力相比低頻聽力更容易受損，這是由其解剖和生理上的特點造成的[12]。當聲音經鼓膜及聽骨鏈自前庭窗進入耳蝸時，首先到達感受高頻的耳蝸基底膜的底回，同時耳蝸中央部的耳蝸螺旋動脈經底回到達頂部，如果出現噪聲、感染、或藥物中毒等因素刺激，不論是經前庭窗，還是血行進入耳蝸，都是首先到達底回。Seidman等[13]的研究發現，微血管病變、神經纖維減少和毛細胞缺失在耳蝸底回尤為明顯。

盡管糖尿病患者的聽力損害已經引起關注，但糖尿病聽力損失的原因尚不明確，目前主要有內耳微血管病變和神經病變兩種學說[14-19]。Tomisawa[15]通過對糖尿病者和非糖尿病者的顳骨進行研究，發現糖尿病患者內耳組織的耳蝸血管紋及基底膜血管壁明顯增厚，且耳蝸底回和頂回的外毛細胞缺失、毛細胞內環境紊亂。研究[17]顯示，糖尿病周圍神經病變可波及聽神經和前庭神經，造成患者耳鳴、聽力下降、眩暈等位聽功能減退癥狀。目前研究[18-20]顯示糖尿病周圍神經病變與微血管病變有關。長期的代謝紊亂導致血管基底膜增厚，微血管供應區神經缺血、缺氧，神經脫髓鞘改變及髓鞘空泡樣改變，引起糖尿病神經病變。此外，滋養神經的微血管受累可引起單神經病變或多發神經病變。Howes等[18]研究顯示，糖尿病所致聽力損失可能與基因異常表達有關，母系遺傳性糖尿病伴耳聾 (maternally inherited diabetes and deafness,MIDD)與線粒體DNA發生3243A-G點突變有關，其聽力喪失的進展可能與線粒體DNA異質性程度相關。

DN是DM的常見的微血管合并癥之一，我國約20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，現已成為慢性腎臟病和終末期腎病的主要原因[20-21]。DN的基本病理變化在腎臟微血管及腎小球，組織學表現為基底膜樣物質增多，并累及系膜細胞，同時有毛細血管基底膜增厚。在 DN 的發生、發展中，除了腎小球病變，腎小管和間質也可發生病理改變，起著重要的作用[22]，遠端腎小管細胞腫脹，上皮細胞空泡變性，基膜增厚，間質纖維化，晚期可見腎小管萎縮，基膜增厚和管腔擴張。糖代謝異常、細胞因子、氧化應激、遺傳因素以及繼發的腎臟血流動力學改變在 DN 的發生、發展中起著非常重要的作用。糖尿病所致腎損害的發生、發展可分為5期：(1)Ⅰ期：糖尿病初期，腎小球超濾過，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)明顯升高；(2)Ⅱ期：腎小球毛細血管基底膜增厚及系膜基質輕度增寬，UAER多正常，GFR輕度增高；(3)Ⅲ期：早期糖尿病腎病期，出現持續微量白蛋白尿，UAER持續在20～200 μg/min，GFR仍高于正常或正常；(4)Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期，腎小球病變更重，腎小管萎縮及間質纖維化；尿蛋白逐漸增多，UAER>200 μg/min，GFR下降；可伴有水腫和高血壓；(5)Ⅴ期：尿毒癥期，多數腎單位閉鎖，UAER降低，血肌酐升高，血壓升高。本研究中，DNⅢ組、DNⅣ組與DM組相比，病程較長，高血壓病患病率及收縮壓水平較高(表1)。糖尿病視網膜病變常早于糖尿病腎病發生，大部分糖尿病腎病患者患有糖尿病視網膜病變[23]，本研究中，DNⅢ組及DNⅣ組受試者眼底照相證實均有不同程度的視網膜病變。

內耳和腎臟在解剖結構上存在相似性。研究[23]顯示，內耳的血管紋與腎臟的腎小球都是與微血管密切相關的上皮結構。研究[24]顯示，內耳血管紋、毛細血管基底膜與腎小球基底膜具有相同抗原。發生微血管病變的腎臟與聽力損失的內耳均會出現毛細血管基底膜變厚，管腔狹窄，血管通透性增高。這些觀察數據表明，糖尿病腎病與糖尿病引起的聽力損害在病理過程上有相似之處，糖尿病聽力損害多發生在合并癥嚴重的患者。Sunkum等[3]研究顯示，糖尿病患者人群中，出現糖尿病合并癥及血糖控制不佳的患者聽力損失發病率較高。Lin等[25]關于糖尿病突聾的相關危險因素的大樣本研究中，糖尿病患者聽力損失發病率比正常人群高1.54倍，伴有DR的患者有更高的聽力損害風險，而且多發生在糖尿病合并癥嚴重的患者。Satofumi等[4]研究了血糖控制不滿意的糖尿病住院患者，其聽力損害與糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、肌酐清除率、糖尿病神經病變相關。以上資料表明，DN可能與糖尿病引起的聽力損失密切相關，并間接提示糖尿病患者發生聽力損害的風險，本研究中出現高頻聽力損失的受試者中DN的患病率較高，且合并腎臟病變者的聽力損失發病率較高，提示二者之間存在相關性，而目前尚未見有關不同階段DN與聽力損失的相關性研究。

本研究中，從DM組到DNⅣ組聽力損失發病率逐漸升高，分別為60.0%、71.4%、92.6%，高頻聽力損失發病率的升高尤為明顯，依次為52.5%、67.9%、92.6%，差異均有統計學意義(P<0.05)，進一步兩兩比較發現DNⅣ組的聽力損失檢出率分別高于DM組和DMⅢ組(表2)。進一步比較該人群中不同頻率范圍的聽閾，純音測聽結果顯示，隨著檢測頻率的增高，各組受試者的聽閾值均呈升高趨勢；進一步比較各組受試者在每個頻率聽閾的差異，DNⅢ組、 DNⅣ組在所有頻率的聽閾均高于DM組(P=0.000)，在250、500、1 000、4 000 Hz范圍內，各組的聽閾DNⅣ組高于DNⅢ組高于DM組(P=0.000)，在2 000、8 000 Hz范圍內，DNⅢ組、 DNⅣ組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。相關分析顯示，糖尿病患者高頻平均聽閾與UAER呈正相關(r=0.346，P=0.001)，與GFR水平呈負相關(r=-0.230，P=0.025)，提示隨著2型糖尿病患者腎損害程度的加重，聽力損失風險增高。由此推測在2型糖尿病患者中，DN與聽力損失存在相關性。

Shen等[26]通過對32例有聽力損害和36例無聽力損害的2型糖尿病患者研究發現，聽力損害的程度與尿蛋白的增加是正相關的，通過在有尿蛋白的患者中進行聽力篩查有助于發現早期的聽力損害。這與本研究結果一致。研究[27-29]顯示，隨著腎功能及腎小球濾過率的下降，機體代謝產物潴留、肌酐、尿[3，24]水平升高，對內耳的毒性作用加大，可抑制聽神經傳導功能，影響Na+/K+-ATP酶、Mg+-ATP酶活性而影響聽力，聽力損害的程度加重。糖尿病微血管合并癥與聽力損失之間的這種相關性可能是因為微血管病變引起了耳蝸功能的下降[7]，耳蝸相關神經細胞受損[30-31]，傳音系統結構功能受損[32]，毛細血管的基底膜增厚、血管內皮細胞的增生、管腔的狹窄、糖蛋白沉積以及滋養神經的微血管受累[33-35]，從而導致了聽力的損害。基于腎臟和內耳在解剖和生理學上的密切關系，本研究也提示糖尿病腎病可能是聽力損失一個相關因素，但是具體的機制仍然不太清楚，有待于今后進一步的研究探討。對UAER、GFR等糖尿病腎病相關指標的監測可能有助于聽力損失的早期防治。

本研究不足之處在于沒有正常人群對照組，聽力損失檢出率可能偏高。樣本量相對較小，不能完全反映整個群體的特征，后期研究可進行大樣本人群研究。本研究進一步證實了2型糖尿病患者聽力損失風險增高，主要表現為高頻聽力損失，聽力損失與腎臟病變存在相關性，隨著腎臟病變的加重，聽力損失發生的風險增高。在合并DN的2型糖尿病患者中，應積極進行聽力篩查以便能早期發現聽力問題并給予及時的干預措施。