二次電切對非肌層浸潤性膀胱癌療效的影響分析

丁顯超 宋黎明 瓦斯里江·瓦哈甫 牛亦農

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌尿外科 首都醫科大學泌尿外科研究所，北京 100020)

膀胱癌是指來源于膀胱尿路上皮和間質組織的惡性腫瘤，它是泌尿生殖系統中最常見的腫瘤之一。在世界范圍內，膀胱癌發病率居惡性腫瘤的第9位，在男性排名第6位，女性排在第10位之后[1]，嚴重威脅著人類的生命安全。根據美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)2016膀胱癌治療指南，膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌(Tis、Ta、T1)和肌層浸潤性膀胱癌(T2以上)，大約70%的新發膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌[2]。經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder cancer，TURBT)是非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌的主要治療手段，術后輔助化療藥物進行規律膀胱灌注療效較好。然而，經尿道膀胱腫瘤電切存在術后復發率及進展率較高的問題，因此，如何減少復發率成為人們關注的焦點。近年來，許多學者[3]支持對部分非肌層浸潤性膀胱癌行經尿道二次電切術。電切的部位包括：原腫瘤基底部位、原腫瘤周圍黏膜、其他的可疑腫瘤部位，必要時還應做隨機活檢，術中應特別注意切除至肌層[4]。為了比較常規TURBT與經尿道膀胱腫瘤二次電切(repeated-TURBT,Re-TURBT)兩種不同手術方式治療非肌層浸潤性膀胱癌的臨床療效，并進一步探討二次電切的意義及指征，筆者于2011年1月至2017年6月開展了相關的臨床研究，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2011年1月至2017年6月在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院接受手術治療并被確診為非肌層浸潤性膀胱癌的56例患者為研究對象。納入標準：(1)首次電切腫瘤直徑超過3 cm或多發腫瘤(≥3個)；(2)首次電切腫瘤為高級別(G2及G3)；(3)首次電切腫瘤分期為T1。符合以上指標其中一項者即可納入本組研究。

將符合標準的56例患者中行二次電切者作為觀察組，該組患者于首次TURBT后8周左右返院行二次電切術，沒有行二次電切者作為對照組。

1)觀察組：共25例，其中，男性22例，女性3例；年齡40～88歲，平均年齡(66.92±8.94)歲；單發腫瘤15例(9例腫瘤直徑≥3 cm)，多發腫瘤10例；腫瘤位于膀胱頸部4例，三角區2例，側壁17例，前壁5例，后壁8例；根據國際抗癌協會2009年TNM分期，Ta期15例，T1期10例；根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)2004分級法，低級別9例，高級別16例；其中首次電切標本中無肌層組織的有9例。

2)對照組：共31例，其中男性25例，女性6例；年齡44～85歲，平均年齡(69.58±10.12)歲；單發腫瘤15例(6例腫瘤直徑≥3 cm)，多發腫瘤16例；腫瘤位于膀胱頸部6例，三角區3例，側壁21例，前壁6例，后壁12例；Ta期20例，T1期11例；低級別11例，高級別20例；電切標本中無肌層組織的有8例。

兩組患者術前均行經腹B超或者泌尿系統電子計算機斷層掃描(computed tomography， CT)檢查，腎功能均正常、無上尿路積水及占位性病變。

1.2 手術方式

在連續硬脊膜外腔阻滯麻醉(必要時聯合閉孔神經阻滯麻醉)或全身麻醉成功后，患者取截石位，常規消毒鋪巾，置入電切鏡，首先觀察整個膀胱，以了解腫瘤所處解剖位置、數目、大小、是否有蒂及腫瘤是否侵犯輸尿管開口，同時了解膀胱內是否有結石、憩室、前列腺是否增生等情況。如果腫瘤靠近輸尿管口，先留置雙J管，再對腫瘤進行電切，以防術中造成輸尿管損傷。對帶蒂小腫瘤可直接切割基底部，如果腫瘤偏大，則從腫瘤表面分次切除至根部，切除范圍距腫瘤2 cm，深度達至肌層，用沖洗器將組織碎塊及血塊沖出體外。仔細觀察膀胱各壁，切除可疑的膀胱黏膜組織。腫瘤切除結束后留置三腔導尿管，行持續膀胱沖洗。術后4～6 d拔除尿管，排尿順暢、無明顯出血即可出院。Re-TURBT組在行TURBT出院后8周左右返院行二次電切，電切范圍包括：初次手術部位瘢痕組織及膀胱黏膜紅腫部位或任何可疑腫瘤部位，術中要求切至肌層，其余同首次電切。術后常規行膀胱灌注化療，常用化療藥物：表柔比星、吡柔比星等。兩組患者的手術均由首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌尿外科兩位副主任級別以上的醫師完成。

兩組患者隨訪6～24個月，術后均每隔3個月復查，復查項目包括經尿道膀胱鏡檢、血常規、尿常規、生化及肝功指標等，觀察兩組患者術后復發及進展情況。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者性別(χ2=0.144，P=0.705)、年齡(t=-1.03，P=0.308)、腫瘤單發及多發(χ2=0.75，P=0.386)、腫瘤分期(χ2=0.12，P=0.729)、腫瘤分級(χ2=0.002，P=0.968)等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 兩組患者手術時間、住院時間、帶尿管天數比較

觀察組住院時間3～13 d，平均(7.7±3.1)d。留置尿管時間1～10 d，平均(5.0±2.8)d。手術用時25～100 min，平均(48.0±22.6)min。對照組住院3～17 d，平均(9.7±3.9)d。留置尿管1～10 d，平均(5.4±2.6)d。手術用時25～120 min，平均(56.1±21.7)min。兩組患者手術時間(t=-1.368，P=0.177)、帶尿管天數(t=-0.430，P=0.669)比較，差異均無統計學意義，其中兩組患者住院天數比較，觀察組較對照組住院天數少(t=-2.125，P=0.038)，差異有統計學意義，詳見表2。

表1 兩組患者一般情況Tab.1 General information of two groups

表2 兩組患者手術時間、住院天數、帶尿管天數的比較Tab.2 Comparison of operation time, hospitalization days and days with urinary catheter between two groups

2.3 兩組患者術后復發率比較

在術后2年的隨訪中，觀察組共有5例(20%)患者復發，其中Ta期2例，T1期2例，1例于二次電切術后11個月出現進展，由T1期進展為T2，患者再次行TURBT并輔以術后膀胱灌注化療。對照組有17例(55%)患者出現復發，其中Ta期12例，T1期4例，1例于術后18個月由T1期進展為T2期，最終行根治性膀胱切除術。兩種手術方式術后復發率差異有統計學意義(χ2=7.042，P=0.008)，二次電切術后復發率低于常規腫瘤電切術，詳見表3。

表3 兩組患者術后2年內復發率比較Tab.3 Postoperative recurrent rate of two groups

觀察組在二次電切術中有3例(12%)患者發現腫瘤殘余，其中Ta期2例，T1期1例，分期均與首次電切病理結果一致，因病例資料較少，未比較兩組患者腫瘤大小、數目、分期及分級與殘余腫瘤發生的差異。兩組患者術中均未發生膀胱穿孔、輸尿管口損傷及大出血等嚴重合并癥。

3 討論

經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)是非肌層浸潤性膀胱癌的重要診斷方法，同時也是首選的治療方式，其主要目的是切除肉眼可見的全部腫瘤，并根據切除組織進行病理分析，獲得浸潤深度和細胞分化的信息。該手術方式具有創傷小、手術時間短、術后恢復快等優點。但有相關文獻[5-6]報道，首次電切后8周之內行二次電切，發現腫瘤的概率高達19.4%～77%。同時，TURBT術后復發率較高，最高可達55%～70%[7-8]。因此，有學者[3]提出了二次電切的理念，認為二次電切不僅可以發現并清除殘余腫瘤，且可獲得更為準確的腫瘤病理分期，有效減少腫瘤術后復發及其進展。

在殘余腫瘤方面，最早由Herr[5]回顧性分析了150例行二次電切術的患者，發現76%的患者在第二次電切時有腫瘤殘余。Cumberbatch等[9]報道了8 409例行二次電切的患者，發現首次TURBT術的腫瘤殘留率為17%～71%。分析原因發現，影響二次電切腫瘤陽性率的因素包括腫瘤侵犯深度、腫瘤數目、腫瘤分級及分化程度、腫瘤大小等。Kamiya等[10]報道了198例二次電切的患者，術后發現有87例患者有腫瘤殘余，其中Ta期腫瘤術后腫瘤殘存率僅為9%，而T1期腫瘤則上升為42%。Divrik等[11]研究發現，單發腫瘤殘留率為22%，而多發腫瘤的殘留率達45%；直徑小于3 cm的腫瘤殘留率為19%，大于3 cm的膀胱腫瘤殘留率則為42%。還有研究[5，12]顯示，首次電切組織中缺失膀胱肌層是導致分期錯誤的重要原因。如Patschan等[12]分析了501例T1期患者行二次電切的資料，發現5%的患者二次電切時分期升級為T2及以上，從而行根治性全膀胱切除術，改變了患者的治療路徑及預后。Herr[5]研究了150例二次電切的膀胱腫瘤患者，發現在96例首次TURBT術后病理提示為淺表性腫瘤Tis、Ta、T1的患者中，29%的患者經再次電切證實有肌層浸潤，作者認為缺失肌層組織導致49%的患者腫瘤分期被低估。另外，由于腫瘤位置、局部黏膜水腫等原因，TURBT術后往往也會存在腫瘤殘留[13]。本研究中，觀察組患者在二次電切術中有3例(12%)出現腫瘤殘余，其中Ta期2例，T1期1例，分期均與首次電切病理結果一致；1例患者腫瘤數目為3個，最大直徑1 cm，另外2例患者腫瘤數目均大于3個，最大直徑約2 cm。本研究中二次電切腫瘤殘余率為12%，較其他研究結果偏低，考慮可能與手術操作規范、病灶切除徹底、手術醫師經驗豐富等有關。由于本研究病例數較少，未比較兩組患者腫瘤大小、數目、分期及分級與殘余腫瘤發生的差異。

術后復發是非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)患者行TURBT后面臨的最大問題，而二次電切可以顯著降低腫瘤復發率，延緩進展，從而改善患者的預后。Divrik等[11]報道了210例NMIBC患者，分成單次電切組和二次電切組，每組各 105例，其中二次電切組的術后復發率為 40%，單次電切組為 71%，作者認為二次電切可明顯降低TURBT術后腫瘤復發率。Grimm等[14]研究發現高危膀胱腫瘤患者二次電切后的5年復發率為37%，而單次TURBT術后5年復發率為60%，因此二次電切可以顯著減少腫瘤殘留和降低腫瘤復發率。金宏等[15]回顧性分析了201例NMIBC患者資料，隨訪18個月，其中TURBT組169例，復發率44.17%，Re-TURBT組32例，復發率21.43%，二次膀胱腫瘤電切組復發率明顯低于常規電切組。本研究結果顯示：對照組術后復發率高達55%，而觀察組術后復發率為20%。兩種手術方式術后復發率的差異有統計學意義(χ2=7.042，P=<0.05)，即二次電切術后復發率顯著低于常規腫瘤電切術。

另外，本研究顯示，采用兩種手術方式的患者手術時間、帶尿管天數差異無統計學意義，但住院天數差異有統計學意義，即二次電切患者住院時間較常規電切手術患者短。對于手術合并癥來說，二次電切并未增加術中膀胱穿孔或破裂的風險。根據經驗總結，對于膀胱側壁腫瘤來說，為了避免術中發生閉孔神經反射導致膀胱穿孔，可于術前在超聲引導下行閉孔神經阻滯，該方法可明顯降低術中閉孔神經反射的發生率，從而減少術中合并癥的發生。

目前對于二次電切手術時機的把握，尚無統一的觀點。有文獻[16-17]報道，兩次電切間隔最短時間為術后即刻，而最長時間可達術后3個月。其原因在于：首次TURBT術后間隔時間過長會影響后期灌注化療，而間隔時間過短，膀胱內黏膜炎性水腫等反應易與腫瘤病變混淆而影響術者判斷，因此，大多數報道及指南均推薦術后2～6周進行二次電切[18-19]。

綜上所述，二次電切具有操作簡單、手術安全性好、住院時間短等優點，可對膀胱腫瘤進行精確診斷并顯著降低膀胱腫瘤術后復發率，延長患者生存時間。因此對于首次電切腫瘤分期≥T1、高級別腫瘤(G2及G3)、腫瘤直徑≥3 cm或多發腫瘤(≥3個)的患者，強烈建議于首次電切術后8周左右常規行經尿道膀胱腫瘤二次電切。另外，切除標本中包含肌層組織是膀胱癌正確分期的關鍵，因此，膀胱腫瘤電切標本要求有平滑肌組織，有助于準確評估腫瘤病理分期。因本次研究為回顧性研究，而且病例數較少，可能存在一定的偏倚，故期待有多中心、大樣本的前瞻臨床研究以進一步完善其適應證，從而實現對膀胱癌的精準診療。