醫學研究生精準醫學思維的培養策略淺析

趙強，孫曉東，段鵬，付攀，徐紅霞，杜凱麗，桑明

（湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院 精準分子醫學研究中心，湖北 襄陽 441000）

0 引言

精準醫學是一門綜合考慮個人基因組特征、生存環境以及個體生活習慣等信息而進行的疾病診斷及治療的醫學，是促進健康和治療疾病的新興醫療策略。2015 美國啟動的精準醫學計劃，其基礎主要源于近年來人類基因組測序數據的海量生成、生物信息分析技術的不斷進步、各種疾病的基因組特征和差異的陸續發現。個性化醫學是未來醫學的必然走向，它是根據來自患者不同層次的信息（目前主要為病理生理和基因組層面上的差異）來輔助疾病治療，使得療效達到最大化以及不良反應最小化的診療技術。由目前提出的精準醫學所衍生出的概念來看，未來的醫藥模式也將實行精準化，即針對個人具體特征制定藥物模式。精準醫學為精準用藥、定向用藥和有效用藥提供了更深層次的依據。與傳統的以群體特征為基礎的循證醫療方法不同，精準醫學能夠將為每個人定制化治療、預防的策略與方式，能夠極大的改善公眾的健康[1]。

隨著科學的發展，尤其是測序技術的不斷進步、測序價格的持續走低、大數據技術的出現等，使得精準醫療計劃可以持續的進行下去。生物樣本庫的建設是精準醫療的重要基礎，如英國生物銀行的建立帶動了相關診療技術和產業的發展[2,3]。隨著精準醫療計劃的持續發展，疾病的個性化治療方式逐步普及，如腫瘤的免疫治療、病人的藥物敏感性等。這一轉變驅動醫院的醫務人員工作方式的改變，目前緊缺的是需要培養醫學研究生的精準醫學相關知識和技能，以應對將來的醫療方式轉變的需求。同時，這也為醫學研究生的教育改革提供了一個方向，提升了研究生的創新意識[4]。

1 醫學發展的新方向——精準醫療

“精準醫學計劃”（Precision Medicine Initiative，PMI）這一概念首先由奧巴馬政府于2015 年1 月20 日的國情咨文上提出來，其目的在于為病人提供精確、準時的個體化治療，提高病人的健康水平[5]。隨后，中國的精準醫學計劃也于2016年啟動。根據精準醫學計劃（Precision Medicine Initiative）的定義，精準醫學是指綜合考慮每個人的遺傳組成、環境和生活方式等個性化差異的新興的疾病治療和預防方法，通過這種方式，醫生或研究者能夠針對特定人群和特定疾病制定更加準確的治療和預防方案[6]。21 世紀以來，隨著生物學研究技術的進步，我們進入了基因組學、蛋白質組學、表觀組學等生物大數據時代，使得科學家可以系統的研究人類各個層面的信息，這些信息的整合推動了現代醫學邁入精準醫學時代。

隨著人類基因組于2003 年被解析，人類進入了基因組學時代。而隨著二代測序的高通量、低價等優勢，使得大規模的基因組研究成為可能，越來越多的大型基因組研究項目相繼開展，如千人基因組計劃、NIH 的TCGA 項目、人類蛋白質圖譜計劃、人類細胞圖譜計劃等等。這些項目的開展可以使得我們可以從更加系統的層面上探究基因型和表型、基因型和用藥之間的關系，使得我們可以從分子的層面上了解疾病的發生發展的機制，這些發現對疾病的治療和預防有很大的幫助，為未來的精準醫療的發展奠定了基礎。

在精準預測、精準預警、精準醫療大背景下，隨著基因分型、新一代測序、傳感和圖像技術的發展與成熟，產生了海量的基因組數據（包括各類常見和罕見變異、insertion/deletion、CNVs 等）及轉錄組、表觀基因組、圖像、生理生化、臨床信息等一系列表型組數據（包括RNA-seq、methylationseq 和 Chip-seq 等），使得大數據分析成為當前研究多基因復雜疾病易感性、復雜疾病的發生機制和疾病防治研究與藥物開發的關鍵技術，是基因組醫學自主創新的重要條件。通過對不斷增加的、越來越復雜多樣的基因組、表觀基因組及生理和解剖數據的分析將為整體解析疾病的遺傳和表觀遺傳結構提供珍貴的信息，同時也將為提高疾病的診斷、預測臨床結果、了解疾病進展特征、增強健康管理和精準醫療提供基礎。

2 精準醫學思維模式的重要性

隨著精準醫學的基礎研究領域的快速發展以及臨床轉化越來越多，如腫瘤的分子標志物、PD-1/PD-L1 免疫治療藥物的臨床應用、病人藥物反應的預測、疾病的靶向治療等等，未來的醫療要將病人的分子指征與疾病特征結合起來以尋求最佳療法，這需要醫務工作者具備相應的知識和思維的轉變以更好的應對醫療模式的轉變。未來的醫學研究生應該具備數據科學的思維模式，具備能夠整合各個層面的數據（包括組學數據、臨床表型數據、病人的生活環境數據、影像學數據等）的能力，并運用生物醫學大數據算法和相關的知識來對病人的疾病進行個體化治療的能力。這就要求醫學研究生具備相應的知識、技能和思維模式，從而更好地的應對精準醫學所帶來的醫療領域的變革[7]。

現在的醫學模式該如何向精準醫學轉變？眾所周知，在臨床診療方案的決策中，過去是按照群體醫學的模式進行思考，給一群患有相同癥狀的病人使用相同或相似的治療方案，后來就逐漸演變為分類治療，在此之后隨著患者的期望和要求越來越高，我們就需要做出相應的精準的治療決策。例如，對于某種疾病我們有多線診療方案，通常在第一線治療失敗之后啟用第二線治療，再接著使用第三線方案，問題是往往很多患者僅僅只對第三線的方案敏感，這樣既傷害了病患的身體也浪費了醫療資源。如今隨著基因組學技術的發展，使精準醫學方案可以逐步實現。在藥物基因組學領域，通過基因技術找到相應的藥物靶點，選擇特異性的藥物，可獲得確切的療效。

精準醫學可理解為一種新的醫學模式或醫療策略，隨著生物樣本資源的極大豐富，成果可以更容易、更快捷的獲得，基于大數據挖掘和分析方法的生物醫學研究已經在促進人類健康方面取得了巨大成就。目前在癌癥基因組測序中取得了一些重要進展，許多已經與癌癥相關的致病基因已被鑒別出來[8]。以此為靶點，通過高通量實驗、高效能模擬計算等大數據分析，快速的發現藥物靶標進而揭示其作用規律，極大地提高了藥物創新的效率[9]。2014 年，國內首個心血管醫療大數據中心的建立，將啟動一系列大數據挖掘和分析項目，包括臨床常用藥物的心血管安全性評價、心血管疾病的風險預測模型等。這些精準醫學的成果將更多的惠及廣大心血管疾病患者，從而提高心血管疾病的醫療科研及診療水平。

3 醫學研究生的精準醫學思維培養策略

3.1 增加相關課程設置

傳統的醫學教育很少強調基因組的重要性，加上以往的疾病治療方式很少考慮病患的遺傳多態性。在精準醫學的時代下，部分醫生在解讀病人的基因組數據的時候會有一定的困難。為了解決這一困難，應該給醫學研究生開設一些關于基因組學的課程以了解相關的知識，醫學研究生需要了解并掌握基因組學、轉錄組學、表觀組學、蛋白組學等技術，并結合生物信息學分析技術、大數據分析技術為患者提供整合型診療策略。目前，國內醫學院校雖然本科生培養階段開設了各種基礎醫學、臨床醫學及特色課程，然而尚未開設精準醫學相關的獨立課程，如各種組學、生物信息學等課程，甚至在研究生培養階段這些課程的開設也不多，這將制約醫學院校研究生對精準醫學的系統學習。

3.2 加強醫學研究生基礎理論的培養

精準醫學是由大數據驅動的，近年來隨著算力、算法和大數據上的井噴式的發展，使得醫學大數據呈現快速的發展，從而使得精準醫療的實現成為可能。目前在醫學研究生的培養中普遍缺乏一些相關基礎知識的培養，學校的培養方式一般來說都會包含有生物統計學這門課，但是僅僅了解統計學這些知識不足以讓學生能夠更好的理解驅動精準醫學的大數據技術的原理和方法。醫學研究生要學會并理解怎樣從醫療數據中獲得高質量數據、整合數據和挖掘數據的原理和方法，就必須注重基礎知識的培養，有必要給醫學研究生開設一些了解線性代數、數理統計、編程、算法和機器學習等方面知識的通識課程，讓學生了解大數據背后的基本原理，以及怎樣去整合不同維度的數據進而做出結論[10]。

特別需要指出，醫學研究生要具備從數據中推斷結論的能力，即機械推斷。精準醫療的進步強調了機械推斷的價值，包括區別強和弱的機械推斷的方法。隨著基因組學、蛋白質組學和表觀遺傳組學的發展，越來越多的生物學的機制被發現，未來的機械推斷能夠更加的廣泛和準確的發現疾病的分子層面的病理學基礎，從而更好的幫助醫生診斷、治療、評估疾病[11]。

3.3 通過實踐提高醫學研究生的培養水平

精通一個領域或掌握一個知識最好的辦法就是實踐，除了理論上的學習，研究生接觸精準醫學相關項目會使得其能夠更加深入的了解現代精準醫學。增加精準醫學相關領域的導師的人數，或增加相關領域的導師聯合培養的研究生的數量，這樣可以通過導師或聯合培養，使得研究生能夠直接的接觸精準醫學相關的科研項目。在研究生的臨床實踐中，可以讓研究生多接觸一些精準醫學醫療項目，比如腫瘤的靶向治療、藥物敏感性檢驗、藥物不良反應的預測和疾病易感性的基因分析等。通過這樣的實踐，也可以讓研究生更好的更直觀的理解精準醫療工作方式。

3.4 開辦系列“大講堂”和學術會議，增加領域交流

在科研領域，溝通與交流顯得格外重要。而講座是學術領域溝通與交流的重要的方式，通過設置精準醫學系列講座的方式或舉辦該精準醫學相關領域的學術會議，邀請該領域其他專家、學者和教授來分享他們的研究成果，使得學生可以面對面的跟這些學者進行交流，可以極大的促進醫學研究生的研究視野，擴寬研究思路，使得學生能夠跟蹤國內國際的研究熱點。這樣的交流既能夠加深學生對精準醫療的理解，促進學生的思考，又保證學生掌握前言的研究方向、技術手段和臨床應用場景，從而使得研究生具備深厚的知識水平。

4 結語

總的來說，“精準醫學”給醫療領域帶來了巨大的改變，它的變化也給醫生提出了新的要求，僅僅依靠基本的醫學知識已經不能很好的滿足未來的醫療方式轉變的要求，“精準醫學”的提出促使醫學研究生的思維方式的轉變，醫學研究生應該具備整合不同來源的各種異質性數據的知識和能力，從病人的疾病致病機理入手來進行臨床診斷，從而達到精準治療的目的。