支氣管擴(kuò)張合并哮喘中FeNO水平與外周血EOS%、FEV1%的相關(guān)性

豆雪芹，駱樹新，許西琳，劉 冬，豆中輝

(1.石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，新疆 石河子 832000；2.伊犁州友誼醫(yī)院，新疆 伊寧 835000)

近年來，呼出氣一氧化氮(FeNO)聯(lián)合外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EOS%)在反映氣道炎癥方面已經(jīng)成為研究的新方向。相關(guān)研究顯示支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者FeNO水平明顯偏高[1]，并可以用于支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者輔助診斷。本研究通過檢測支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者FeNO、外周血EOS%、使用支氣管舒張劑前肺功能水平，并分析支氣管合并哮喘患者FeNO與外周血EOS%、第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%)的相關(guān)性，以期為支氣管擴(kuò)張合并哮喘的輔助診斷提供一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)選取2016—2017年于新疆石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科住院及門診肺部高分辨CT和肺功能及氣道反應(yīng)性檢查診斷為支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者37例，肺部高分辨CT明確診斷為支氣管擴(kuò)張患者36例，肺功能及氣道反應(yīng)性檢查診斷為哮喘患者37例。同時(shí)選取健康體檢者25例為對(duì)照組。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)支氣管擴(kuò)張?jiān)\斷參照2012年支氣管擴(kuò)張專家共識(shí)[2]；(2)哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)參照支氣管哮喘防治指南(2016年版)[3]；(3)支氣管擴(kuò)張合并哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)符合上述兩者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)4 h內(nèi)飲酒、食用高硝酸鹽食物、飲含有咖啡因類的物質(zhì)、劇烈運(yùn)動(dòng)或使用過支氣管舒張劑者；(2)近4周內(nèi)有上呼吸道感染史及合并其他部位感染；(3)近4周內(nèi)使用過全身糖皮質(zhì)激素或吸入糖皮質(zhì)激素；(4)吸煙者(如已戒煙，需嚴(yán)格戒煙至少半年)；(5)合并其他心肺疾病：慢性阻塞性肺疾病、重疊綜合征患者、肺結(jié)核、肺膿腫、多發(fā)肺囊腫、肺大皰以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、慢性肺源性心臟病、擴(kuò)張性心肌病等引起的心功能不全誘發(fā)的心源性哮喘；(6)伴嚴(yán)重心、腦、腎、血管疾病，或伴腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病；(7)不能配合行肺功能檢查及FeNO測定者或者本人不愿意簽署知情同意書者。

1.4 檢測方法

1.4.1 FeNO測定 采用瑞典尼爾斯NIOX MINO檢測氣道炎癥水平。

1.4.2 肺功能和氣道反應(yīng)性測定 采用美國MEDGRAPHICS(麥加菲)ELITE DL型號(hào)肺功能測定系統(tǒng)。常規(guī)肺功能檢查后FEV1低于正常的患者需行氣道反應(yīng)性試驗(yàn)。

1.4.3 外周血EOS%測定 取外周血肘靜脈血2 ml，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行外周血EOS%測定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)所有資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，當(dāng)參數(shù)呈正態(tài)分布時(shí)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，否則以中位數(shù)表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較用方差分析；不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。兩變量之間關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較 4組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 各組使用支氣管舒張劑前肺功能比較 4組吸入支氣管舒張劑前FEV1、FEV1(%)、 FEV1/FVC%、MMEF75/25、MMEF75/25%比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。行進(jìn)一步比較，支氣管擴(kuò)張合并哮喘組FEV1、FEV1%、 FEV1/FVC%、MMEF75/25、MMEF75/25%與單純支氣管擴(kuò)張組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。支氣管擴(kuò)張合并哮喘組與單純哮喘組FEV1、FEV1%、 FEV1/FVC%、MMEF75/25、MMEF75/25%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 各組使用支氣管舒張劑前肺功能比較

注：1)與單純支氣管擴(kuò)張組比較P<0.05；FEV1：一秒鐘用力呼氣容積； FEVl%： 一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比；FEV1/FVC%：1秒率；MMEF75/25：用力呼氣中段流速；MMEF75/25%： 用力呼氣中段流速占預(yù)計(jì)值百分比

2.3 各組FeNO、外周血EOS%的比較 支氣管擴(kuò)張合并哮喘組FeNO水平顯著高于單純支氣管擴(kuò)張組及正常對(duì)照組(均P=0.000)，而與單純哮喘組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.076)。單純支氣管擴(kuò)張組FeNO水平與正常對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.541)。支氣管擴(kuò)張合并哮喘組外周血EOS%水平顯著高于單純支氣管擴(kuò)張組及正常對(duì)照組(均P=0.000)，而與單純哮喘組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.319)。單純支氣管擴(kuò)張組外周血EOS%水平與正常對(duì)照組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.208)。見表2。

表2 各組FeNO、外周血EOS%的比較

注：1)與正常對(duì)照組比較P<0.01；2)與單純支氣管擴(kuò)張組比較P<0.01

2.4 支氣管擴(kuò)張合并哮喘組FeNO與外周血EOS%、FEV1%的相關(guān)性分析 支氣管擴(kuò)張合并哮喘組FeNO與外周血EOS%存在正相關(guān)(r=0.740，P<0.05)，與FEV1%無相關(guān)性(r=0.191，P>0.05)。

3 討 論

支氣管擴(kuò)張合并哮喘是呼吸系統(tǒng)疾病中一種特殊的氣道慢性炎癥，除了具有慢性咳嗽、咳大量膿痰或反復(fù)咯血等支氣管擴(kuò)張的臨床表現(xiàn)外，還表現(xiàn)出哮喘的典型癥狀(喘息、氣急、胸悶等)。相關(guān)研究顯示，支氣管擴(kuò)張患者中哮喘患病率在2.7%～27.0%[4]。可見，支氣管擴(kuò)張合并哮喘并不是一個(gè)罕見疾病，但相對(duì)于單純支氣管擴(kuò)張和單純哮喘來說，漏診率較高[5]。二者并存臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，急性加重更為常見，預(yù)后更差[6-7]，往往給診斷與治療帶來困難。因?yàn)橄委熕枰奶瞧べ|(zhì)激素，在一定程度上可以加重支氣管擴(kuò)張的感染。為此，我國《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應(yīng)用專家共識(shí)》指出支氣管擴(kuò)張癥合并氣道高反應(yīng)者可以按需使用支氣管擴(kuò)張劑及吸入糖皮質(zhì)激素[8]。因此，鑒別支氣管擴(kuò)張是否合并哮喘相當(dāng)重要。

支氣管擴(kuò)張是長期的慢性氣道炎癥所致，病變局限時(shí)肺功能正常，當(dāng)病變范圍較大時(shí)肺功能常常表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，部分患者還可出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性。肺功能是哮喘診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)，大多表現(xiàn)為可逆性氣流受限，當(dāng)長期控制不佳時(shí)會(huì)出現(xiàn)不完全可逆的氣流受限，多表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙。2012年我國《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》[2]也指出支氣管擴(kuò)張患者肺功能表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙多見(>80%患者)，其中33%～76%患者氣道激發(fā)試驗(yàn)證實(shí)存在氣道高反應(yīng)性，還有40%病人支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性。但是目前關(guān)于支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者肺功能的特點(diǎn)研究較少。國外有關(guān)研究證實(shí)在吸入支氣管舒張劑前支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者與單純支氣管擴(kuò)張患者FEV1， FEV1/FVC%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)相關(guān)研究顯示，在吸入支氣管擴(kuò)張藥物前支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者FEV1%， FEV1/FVC%比單純支氣管擴(kuò)張者差[9]。本研究發(fā)現(xiàn)使用支氣管舒張?jiān)囼?yàn)前肺功能支氣管擴(kuò)張合并哮喘組FEV1、FEV1%、 FEV1/FVC%、MMEF75/25、MMEF75/25%與單純支氣管擴(kuò)張組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者較單純支氣管擴(kuò)張患者在使用支氣管舒張劑前肺功能損害的程度更重。原因可能是我國仍處于發(fā)展中階段，醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)水平有限，并且臨床醫(yī)師對(duì)支氣管擴(kuò)張合并哮喘這類疾病是近些年來才逐漸重視，存在較高的漏診和誤診，當(dāng)患者明確診斷時(shí)往往病情較重，已經(jīng)出現(xiàn)肺功能嚴(yán)重下降。所以，合理地使用肺功能檢查，有利于支氣管擴(kuò)張合并哮喘的早期發(fā)現(xiàn)及明確診斷。

一氧化氮(NO)是血管內(nèi)皮釋放的一種舒張血管的物質(zhì)，幾乎存在于機(jī)體所有的組織和器官中，但以血管內(nèi)皮、肺和神經(jīng)組織分布最多，肺組織中的NO具有擴(kuò)張肺血管、傳遞信號(hào)以及舒張支氣管的作用。近年來，多數(shù)研究顯示FeNO主要反映氣道的嗜酸性炎癥程度，與氣道高反應(yīng)性有關(guān)，并逐漸成為評(píng)價(jià)氣道高反應(yīng)性程度的一種新方法。FeNO以其簡便、易于操作、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)成為哮喘氣道炎癥監(jiān)測的重要工具[10]。Tsang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張患者FeNO水平與正常對(duì)照組無明顯差別。翟琳等[1]研究證實(shí)FeNO在支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者中明顯升高，可用來鑒別支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者。本研究發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張合并哮喘組、單純哮喘組FeNO水平顯著高于單純支氣管擴(kuò)張組及正常對(duì)照組，與張愛蘭等[12]研究結(jié)果類似。并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張合并哮喘組與單純哮喘組FeNO水平無差異，單純支氣管擴(kuò)張組及正常對(duì)照組FeNO水平無差異，與Chen等[13]研究結(jié)果一致。嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)主要來源于骨髓造血干細(xì)胞的CD34+細(xì)胞，可導(dǎo)致EOS從骨髓池中釋放到循環(huán)增多，炎癥細(xì)胞趨化、浸潤，釋放大量的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致組織局部炎癥反應(yīng)放大，進(jìn)而形成持續(xù)的慢性炎癥[14]。EOS是引起哮喘支氣管黏膜損傷的重要炎癥細(xì)胞，在疾病進(jìn)展中起著非常重要的作用[15]。目前關(guān)于支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者外周血EOS%表達(dá)水平，鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者及單純哮喘組外周血 EOS%顯著高于單純支氣管擴(kuò)張組及正常對(duì)照組。而支氣管擴(kuò)張合并哮喘組與單純哮喘組，單純支氣管擴(kuò)張組與正常對(duì)照組外周血EOS%水平無差異。FeNO和外周血 EOS%在支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者中明顯升高，考慮可能是支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者體內(nèi)仍然是以嗜酸性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥所致。

近年來眾多學(xué)者認(rèn)為哮喘與EOS為主的炎癥細(xì)胞浸潤氣道上皮、氣道高反應(yīng)性和并由二者所致的氣道重塑有關(guān)[16]。國內(nèi)外有多項(xiàng)研究證實(shí)FeNO與肺泡灌洗液、痰液、支氣管內(nèi)膜中的EOS%呈正相關(guān)。另有研究報(bào)道FeNO與外周血EOS%呈正相關(guān)，并且相比痰檢、支氣管肺泡灌洗術(shù)、支氣管內(nèi)膜活檢，EOS具有無創(chuàng)、易被接受的優(yōu)點(diǎn)[17]。因此FeNO聯(lián)合外周血EOS%在反映哮喘氣道炎癥方面相互補(bǔ)充，應(yīng)用于哮喘的輔助診斷具有重要意義。本研究進(jìn)一步行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者FeNO 水平與外周血EOS%呈正相關(guān)，提示外周血EOS%聯(lián)合FeNO 在反映支氣管擴(kuò)張合并哮喘氣道炎癥方面相互補(bǔ)充。本研究還發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者FeNO 與FEV1% 無明顯關(guān)聯(lián)，推測支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者氣道的炎性反應(yīng)與氣道阻塞的程度并非完全同步，并且臨床工作中肺功能無阻塞，F(xiàn)eNO升高的現(xiàn)象也并不少見。然而，有學(xué)者有不同報(bào)道，發(fā)現(xiàn)FeNO 與FEV1%呈負(fù)相關(guān)。因此，兩者的相關(guān)性有待進(jìn)一步大樣本的研究來驗(yàn)證。

綜上所述，支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者并不少見。支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者FeNO及外周血 EOS%表達(dá)水平明顯升高，使用支氣管舒張劑前肺功能更差。這提示FeNO、外周血EOS%可能對(duì)支氣管擴(kuò)張合并哮喘的輔助診斷有重要的參考價(jià)值。因此，臨床工作中對(duì)于可疑支氣管擴(kuò)張合并哮喘的患者，應(yīng)當(dāng)盡早行FeNO、外周血EOS%、肺功能等相應(yīng)檢測，避免延誤病情導(dǎo)致肺功能持續(xù)下降。由于本研究所選樣本量較少，并且不能定期追蹤觀察FeNO在治療后的動(dòng)態(tài)變化，用氣道反應(yīng)性試驗(yàn)檢查來診斷支氣管擴(kuò)張合并哮喘患者還可能出現(xiàn)假陽性和陰性的結(jié)果，還需增加樣本量進(jìn)行深入研究。