FeNO在兒童慢性氣道炎癥疾病診斷中的應(yīng)用

李 敏，范 娟，周承乾，逢青梅

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科， 四川 成都 610072)

哮喘、慢性咳嗽及復(fù)發(fā)性喘息是兒童時(shí)期常見(jiàn)的呼吸道疾病，慢性氣道炎癥是其共同的病理變化。呼出氣一氧化氮(FeNO)濃度的測(cè)定是一種簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)、特異性和敏感性較好的評(píng)估氣道炎癥的方法。AST/ERS 共識(shí)[1]、GINA 指南[2]及中國(guó)兒童支氣管哮喘防治指南[3]等也將FeNO的測(cè)定作為哮喘氣道炎癥的無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物。本研究旨在通過(guò)分析兒童哮喘、慢性咳嗽及嬰幼兒復(fù)發(fā)性喘息患者的呼出氣FeNO濃度的測(cè)定結(jié)果，探討其在這些疾病臨床診斷中的意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇自2015年6月至2017年12月在我院門(mén)診就診及住院的患兒399例為研究對(duì)象。其年齡在5個(gè)月至13.5歲，男229例、女170例，其中哮喘161例、慢性咳嗽 118例、復(fù)發(fā)性喘息90例、細(xì)菌性肺炎30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合文獻(xiàn)[3-5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)近兩周未服用過(guò)糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑、抗組胺等藥物。所有研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心血管疾病及肝腎功能不全的患兒；(2)支氣管肺發(fā)育不良的患兒。具體分組如下：

哮喘組(A組)：包括急性發(fā)作期組(A1組)58例、慢性持續(xù)期組(A2組)53例、臨床緩解期組(為治療后臨床緩解3～6個(gè)月者，A3組)50例。

慢性咳嗽組(B組)：包括不典型哮喘組[咳嗽變異性(CVA)和胸悶變異性哮喘(CTVA)，B1組]62例、其他原因咳嗽組(感染后咳嗽及上氣道咳嗽等，B2組)56例。

反復(fù)喘息組(C組)：包括有特應(yīng)征病史組(C1組)48例、無(wú)特應(yīng)征病史組(C2組)42例。

肺炎組(D組)：確診為急性細(xì)菌性支氣管肺炎，無(wú)特應(yīng)性體質(zhì)，無(wú)濕疹、無(wú)變應(yīng)性鼻炎及基礎(chǔ)疾病者30例。

1.2 研究方法

1.2.1 FeNO濃度測(cè)定 采用無(wú)錫尚沃生物有限公司生產(chǎn)的納庫(kù)侖一氧化氮分析儀(產(chǎn)品型號(hào)為Sunvou-D100)測(cè)定FeNO。室內(nèi)干凈無(wú)灰塵，溫度及濕度適宜。5歲以上兒童采用在線(xiàn)檢測(cè)，5歲以下兒童采用離線(xiàn)潮氣呼吸法檢測(cè)。檢測(cè)過(guò)程嚴(yán)格按照操作標(biāo)準(zhǔn)及儀器的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。測(cè)試結(jié)果以 ppb為單位表示(1 ppb=1×109mmol/L)。

1.2.2 外周血EOS計(jì)數(shù) 全部研究對(duì)象均采集靜脈采血1 ml，于30 min內(nèi)應(yīng)用貝格曼LX-20全自動(dòng)生化儀查血常規(guī)，獲得外周靜脈血EOS計(jì)數(shù)。

1.2.3 血清總IgE測(cè)定 全部研究對(duì)象均于靜脈采血2 ml，于 30 min內(nèi)離心采取血清，采用熒光免疫印跡法進(jìn)行血清總IgE的測(cè)定。

2 結(jié) 果

A1、A2、A3、B1組和C1組患兒FeNO值顯著高于B2組、C2組及D組(P<0.01)，且發(fā)作期最高，隨著疾病臨床癥狀的改善，F(xiàn)eNO水平下降，哮喘緩解期仍處于較高水平。而EOS計(jì)數(shù)及血清總IgE水平在具有慢性氣道炎癥疾病的各組患兒增高，但各組間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。FeNO兩兩比較：除A3與C1、C2與D組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)外，余均有顯著性差異(P<0.01)；EOS計(jì)數(shù)兩兩比較：A1與A2、A3、B1、C1，A2與A3、B1、C1，A3與B1、C1，B1與C1比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；血清總IgE兩兩比較：A1與A2、A3，A2與A3，B1與C1比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，但A1、A2、A3與B1、C1比較均有顯著性差異(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 各組FeNO值、EOS 計(jì)數(shù)及血清總IgE值結(jié)果

3 討 論

慢性氣道炎癥的存在是支氣管哮喘、慢性咳嗽、反復(fù)喘息等疾病的共同病理變化，也是引起臨床癥狀出現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室異常的根源和核心。相關(guān)研究表明，氣道炎癥程度與通氣功能測(cè)定間并無(wú)顯著相關(guān)性，在哮喘臨床癥狀已得到良好控制且肺功能正常的患者中仍可存在明顯的氣道炎癥[6]。因此，近年來(lái)“炎癥檢測(cè)術(shù)”概念被提出并受到廣泛重視。FeNO檢測(cè)術(shù)因其無(wú)創(chuàng)、對(duì)受檢者的配合性要求低、測(cè)定時(shí)間短、操作簡(jiǎn)便、快捷安全、可重復(fù)性高等特點(diǎn)，更受到兒科醫(yī)生的青睞。

FeNO在哮喘的病理改變(如炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道高反應(yīng)性、黏液分泌)及哮喘惡化中起重要作用。氣道炎癥時(shí)，IFN-γ、TNF-α、IL-1等刺激并誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的誘導(dǎo)型NO合成酶(iNOS)其水平升高，進(jìn)而產(chǎn)生過(guò)量NO。Prado等[7]研究證實(shí)在哮喘發(fā)病過(guò)程中，過(guò)量的NO增加氣道EOS聚集，并使免疫平衡偏向Th2細(xì)胞反應(yīng)，從而加劇氣道炎癥反應(yīng)，因此可通過(guò)測(cè)定FeNO水平來(lái)判斷兒童哮喘氣道炎癥和氣道高反應(yīng)的程度。測(cè)定FeNO水平對(duì)哮喘診斷的靈敏度和特異度高達(dá)80%～90%，診斷價(jià)值優(yōu)于肺功能檢測(cè)[8]。本研究顯示，哮喘急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及臨床緩解期FeNO水平有明顯差異，急性發(fā)作期最高，雖隨疾病臨床癥狀的改善FeNO水平有下降，但緩解期仍處于較高水平，臨床癥狀的輕重與氣道炎癥程度一致，與近期臨床研究結(jié)果相似[9]；本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)CVA、CTVA等不典型哮喘FeNO水平高于哮喘緩解期，低于急性發(fā)作期和慢性持續(xù)期。合理的解釋是：不典型哮喘與典型哮喘一樣具有相同的發(fā)病機(jī)理和病理變化，只是病理?yè)p害的程度不同，通常不典型哮喘患者的氣道阻力和氣道反應(yīng)性較輕，氣道的病理生理改變是隱約的、細(xì)微的，未出現(xiàn)明顯的痙攣、狹窄、滲出，但此時(shí)氣道壁的炎癥已經(jīng)存在，足以引發(fā)輕微的呼吸功能障礙而出現(xiàn)咳嗽、胸悶癥狀。此時(shí)進(jìn)行肺功能檢測(cè)，氣道阻力和 FEV1% 均可能在正常范圍，但反映氣道炎癥的指標(biāo)FeNO已明顯升高。因此，在我國(guó)并不是所有醫(yī)院都能開(kāi)展、并不是所有孩子都能完成肺功能檢測(cè)及支氣管激發(fā)試驗(yàn)的情況下，通過(guò)無(wú)創(chuàng)的方法檢測(cè)FeNO水平，可彌補(bǔ)肺通氣功能檢測(cè)不適用于學(xué)齡前兒童以及不能反映氣道炎癥狀態(tài)的缺陷，有助于哮喘的診斷、分期及慢性咳嗽的病因鑒別。

喘息是很多呼吸道疾病引起的一個(gè)臨床癥狀，也屬于一種特異質(zhì)性疾病，1/3的嬰幼兒都有喘息史，且復(fù)發(fā)性喘息與哮喘有著密切的關(guān)系，但至今尚無(wú)一種確切方法可以預(yù)測(cè)哪些患兒會(huì)發(fā)展為哮喘，雖然API預(yù)測(cè)指數(shù)對(duì)臨床有一定幫助，仍存在一定局限。Singer等[10]通過(guò)對(duì)391例3～47個(gè)月的兒童隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，日后發(fā)展為哮喘的兒童FeNO水平高于未發(fā)展為哮喘的兒童，且FeNO每增加5 ppb，發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加2.44 倍。因此我們將復(fù)發(fā)性喘息的兒童根據(jù)有無(wú)特應(yīng)征病史細(xì)分為兩組進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有特應(yīng)征病史組FeNO水平明顯高于無(wú)特應(yīng)征病史組、其他原因咳嗽組及普通肺炎組，低于哮喘各組，證實(shí)部分復(fù)發(fā)性喘息兒童確實(shí)存在特異性炎癥，是未來(lái)發(fā)展成哮喘的高風(fēng)險(xiǎn)兒童。故認(rèn)為，F(xiàn)eNO檢測(cè)可補(bǔ)充API預(yù)測(cè)指數(shù)在臨床應(yīng)用的不足，可將FeNO與API二者聯(lián)合共同用于預(yù)測(cè)喘息嬰幼兒日后發(fā)生哮喘的危險(xiǎn)，進(jìn)行早期干預(yù)，從根本上降低哮喘的發(fā)病率。

EOS可通過(guò)釋放顆粒蛋白或其他細(xì)胞因子，合成堿基蛋白、過(guò)氧化酶和EOS陽(yáng)離子蛋白等物質(zhì)，損傷氣道上皮細(xì)胞，引起上皮細(xì)胞剝離，導(dǎo)致氣道壁損傷和氣道炎癥[11]。而IgE是主要介導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的一類(lèi)免疫球蛋白，在氣道慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。一直以來(lái)血中的EOS計(jì)數(shù)和血清總IgE檢測(cè)都是判斷人體是否為過(guò)敏體質(zhì)的重要指標(biāo)之一。本研究結(jié)果也表明 EOS計(jì)數(shù)、血清總IgE水平在哮喘各組和有特應(yīng)征病史的復(fù)發(fā)性喘息組明顯高于其他原因咳嗽組、無(wú)特應(yīng)征病史的復(fù)發(fā)喘息組和肺炎組，且EOS計(jì)數(shù)各組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。證實(shí)EOS、總IgE是反映嗜酸性炎癥的全身標(biāo)志物，但由于所有過(guò)敏性疾病包括哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹等均可升高，不能定向氣道炎癥，更不能反映氣道炎癥病變程度，對(duì)氣道慢性炎癥性疾病的診斷敏感性受到一定限制。同時(shí)劉娜等[12]研究發(fā)現(xiàn)外周血中EOS計(jì)數(shù)與FeNO水平呈正相關(guān)，說(shuō)明FeNO 與EOS介導(dǎo)的炎癥相關(guān)，而在哮喘發(fā)病機(jī)制中屬于不同的信號(hào)通路，二者的產(chǎn)生涉及的炎性反應(yīng)路徑和機(jī)制并不完全相同，F(xiàn)eNO用于哮喘的診斷更能準(zhǔn)確反映氣道的炎癥狀態(tài)和病變的程度。

綜上分析認(rèn)為，F(xiàn)eNO作為氣道炎癥指標(biāo)，能更好地反映氣道EOS性炎癥程度，可用于小兒慢性氣道炎癥性疾病的診斷及鑒別診斷。外周血EOS、血清總IgE和FeNO分別代表嗜酸性細(xì)胞炎癥的全身和局部的標(biāo)志物，對(duì)于氣道慢性炎癥性疾病聯(lián)合檢測(cè)這三項(xiàng)指標(biāo)，既能反映機(jī)體的過(guò)敏狀態(tài)，又能評(píng)估氣道炎癥程度，更全面對(duì)疾病進(jìn)行評(píng)估，值得臨床借鑒。