ERCP術后胰腺炎的預防及治療

尹燕楠，劉毅毅

（1.濰坊醫學院，山東 濰坊 261053；2.日照市人民醫院，山東 日照 276800）

0 引言

經內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）在胰膽管疾病的診治過程中應用廣泛。ERCP術后胰腺炎（PEP）發生率為3-10%，并且在相關危險因素較高時其發生率將＞10%[1,2]。PEP特征為新發上腹痛，胰腺酶升高至ERCP后24小時正常上限的三倍[1,3]。在美國，其統計學數據顯示總死亡率為0.7%[4]。

本文將對PEP進行綜述，初步描述PEP機制的定義，風險因素及減輕PEP的藥理學和技術方法的發展。目前收集的證據支持直腸應用吲哚美辛和胰腺支架在高風險病例中的應用。

1 PEP的機制和風險因素

1.1 PEP的機制

ERCP術后胰腺炎的病理生理學是多因素的。在ERCP期間，由于重復插管嘗試導致乳頭和胰管的創傷導致機械損傷，這可由PEP插管困難和插管時間延長所致[5]。當嘗試次數＞5時風險上升到11.9%[6]。括約肌切開術理論上會對胰管產生熱損傷，而注射造影劑會產生化學損傷。這些過程最終導致胰液排出受損以及內部蛋白水解酶活化，進而導致腺泡細胞損傷和胰腺炎癥[7]。

1.2 風險因素

對患者和手術風險因素進行評估，然后仔細選擇患者和共同決策，是預防PEP的關鍵部分[8]。大型前瞻性研究已經確定了許多與PEP相關的患者相關危險因素，包括疑似Oddi括約肌功能障礙（OR 1.8-5.0）[9]，既往ERCP術后胰腺炎病史（OR 2.0-8.7）[10]，性別為女性（OR 1.8-2.5）[6]等。

ERCP期間PEP的術中危險因素包括難以插管（OR 2.4-14.9）[11]，胰管造影劑注射（OR 1.4-2.7）[8]，胰腺括約肌切開術（OR 1.7-3.1）[6]，小乳頭切開術，插管時間延長＞10min（OR 1.76）[6]。已經提出預切開括約肌切開術作為風險因素[12]。在我國，一項納入1200例行ERCP治療的患者臨床回顧性研究分析提示ERCP術操作者的手術熟練程度較低及操作時間長是PEP的危險因素[13]。

在Disario等人的研究中，未行括約肌切開術的球囊括約肌擴張被證明與高PEP率有關。與標準導絲插管（OR 2.8795%CI 1.23-6.36）相比，雙導管插管提示有PEP的風險[14]，較高的BMI也可能與PEP有關[15]。

2 藥物預防

2.1 非甾體抗炎藥

直腸NSAIDs預防PEP的確切作用機制尚不清楚。目前最流行的假說是非甾體抗炎藥（NSAID）通過抑制磷脂酶A2起作用，導致胰腺中的炎癥級聯減少以預防ERCP后的胰腺炎，也可能是一種環氧合酶參與的更復雜的機制。2012年顯示直腸吲哚美辛預防PEP的有效性[16]。歐洲胃腸內鏡學會建議所有接受ERCP治療的患者應用直腸NSAID（有應用NSAID患者除外）[17]。美國胃腸內鏡學會建議將直腸NSAID用于高風險和一般風險的患者[18]。

關于應用人群，大量數據支持向PEP高風險患者通過直腸應用NSAID[18]。對PEP風險較低的患者進行的一項大型觀察性試驗發現，使用直腸吲哚美辛可以顯著降低PEP的全部風險（OR 0.35;95%CI，0.24-0.51；P＜0.001）和高風險患者（4.5%vs8.03%）[19]。關于NSAID的應用時機，Yu等人的薈萃分析。ERCP術前應用NSAIDs的有效性與ERCP術后應用NSAIDs的有效性相同[20]。關于NSAID的劑量，Yu等人的11項RCT中有10項。薈萃分析使用50-100毫克的吲哚美辛或雙氯芬酸[20]。

2.2 其他藥物預防

已經研究了許多試劑如硝酸甘油、蛋白酶抑制劑和皮質類固醇用于PEP預防的潛在用途，但目前尚缺乏大型臨床試驗證據。

硝酸甘油可以顯著降低Oddi括約肌的壓力，促進胰腺引流。2010年進行的薈萃分析共有4項隨機對照試驗顯示PEP沒有顯著降低[21]。最近一項2017年的單中心隨機對照研究顯示，聯合使用硝酸甘油和胰高血糖素可以減少PEP[22]。該研究是在硝酸甘油和胰高血糖素對Oddi松弛括約肌有協同作用的假設下進行的。

蛋白酶抑制劑抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶，其假設可以減少腺泡細胞損傷的過程，從而降低PEP的風險。一項隨機，前瞻性，雙盲，多中心研究顯示，608例患者在接受ERCP治療前1小時接受甲磺酸加貝酯治療的患者PEP發生率低于接受生理鹽水治療的患者（分別為3.4%和9.4%）[23]。2011年由18項研究組成的薈萃分析顯示接受蛋白酶抑制劑的患者PEP風險顯著降低但風險較小。然而，在高質量研究的亞組分析中，沒有顯著的效果[24]。

生長抑素被假設通過減少Oddi括約肌壓力，胰腺分泌減少，細胞因子活性改變和胰腺腺泡細胞凋亡的誘導來幫助預防PEP[25]。

3 技術預防策略

ERCP術后胰腺炎的技術預防的主要目標涉及預防由于向胰管注入造影劑而引起的機械和化學損傷，避免反復插管嘗試和促進胰腺引流。

3.1 導絲輔助與對比輔助插管

對于大多數治療性ERCP來說，膽總管的深插管是必需的，大型試驗表明，胰管造影劑注射次數是PEP的獨立預測指標[26]。一項對7項隨機對照試驗進行的薈萃分析顯示，導絲輔助插管的PEP風險低于造影輔助插管（3.2%vs。8.7%;相對風險RR 0.38;95%CI，0.19-0.76）。此外，與對比輔助插管相比，導絲引導插管成功的主要插管率更高（89%對78%;RR 1.19;95%CI，1.05-1.35）[27]。Cennamo 等人的另一項薈萃分析。2009年進行的五項試驗進一步支持了導絲輔助插管的假設，其PEP風險低于造影輔助插管[28]。

3.2 雙導絲

胰管導絲或雙導絲技術涉及在用第二導絲進行CBD插管之前將導絲放置在胰管中。一項薈萃分析涉及到2016年的七項隨機對照試驗，比較PEP與其他先進技術的比率，顯示雙導絲技術的PEP率增加。然而，CBD插管成功率沒有顯著差異[29]。

3.3 胰管支架置入

自1998年以來，胰管支架置入已被用于難以插管，因為它有可能將導管或導絲從胰管口轉移到CBD[30]。除了輔助插管外，還假設胰腺支架可以促進胰腺創傷后胰液的流動[31]。2013年的一項薈萃 分析涉及14項隨機對照研究，結果顯示，在高風險和混合病例組中，PEP伴有胰腺支架置入的統計學顯著降低[32]。

4 積極的液體補充

積極的圍手術期液體補充是另一種預防PEP的方法[33]。微循環和灌注的紊亂是嚴重胰腺炎的發展原因之一[34]。

研究顯示與標準液體補充相比，接受乳酸林格氏液（LR）溶液積極液體補充的患者PEP發生率降低（0%對17%，p=0.016）[35]。一項前瞻性研究發現接受積極補充LR溶液的患者的PEP率顯著低于標準 LR組（3%vs.11.6%;RR 0.2695%CI，0.08-0.76，p=0.008）[36]。

5 聯合治療

直腸吲哚美辛和舌下硝酸酯類的聯合治療也顯示出有效的的結果，硝酸酯類使用組的低血壓，頭痛或頭暈沒有顯著差異[37]。但是，需要多中心試驗來證實這些發現。雙氯芬酸加生長抑素在預防PEP方面也顯示出前景（4.7%對10.4%，p=0.015）[38]。高風險患者的胰腺支架置入可降低PEP的風險。然而，支架放置失敗會增加PEP風險[39]。

6 結論

ERCP術后胰腺炎（PEP）是與ERCP相關的最常見的不良事件。PEP的病理生理學涉及流體力學，機械，化學和水腫損傷，導致胰腺的阻塞和炎癥。具有高風險特征的患者，例如PEP的既往病史，疑似Oddi括約肌功能障礙，插管困難，胰腺括約肌切開術和胰管造影劑注射等，其PEP風險增加10%。

PEP預防的初步方法包括仔細選擇患者和做出明智的決策。內鏡醫師應使用多種技術方法來降低風險，包括針對高風險患者的導絲輔助插管和胰腺支架置入。在高危患者中，直腸NSAID已被證實可降低PEP風險。需要進一步研究包括積極補液和聯合治療在內的其他方法。