老年患者短期服小劑量甲氨蝶呤致嚴重不良反應1例

滿姍姍　楊珺楠　李開來　薛安靜　陳名珍　趙旭靜

【關鍵詞】 甲氨蝶呤;關節腫痛;不良反應;老年患者

1 臨床資料

患者， 女性， 83歲， 因“多關節腫痛33年， 口唇黏膜破潰4 d”于2018年5月20日入院。患者33年前開始出現雙手掌指關節、近端指間關節、雙肘、雙膝關節腫痛， 伴晨僵。9年前出現口干、眼干， 反復干咳曾于本院住院， 診斷為“類風濕性關節炎、繼發性干燥綜合征、繼發肺間質纖維化”， 長期口服硫酸羥氯喹0.1 g/次、2次/d， 醋酸潑尼松5 mg/次、1次/d， 來氟米特10 mg/次、1次/d治療， 病情相對穩定。

1周前在當地醫院將來氟米特換為甲氨蝶呤， 處方劑量為2.5 mg/次， 1次/周， 但患者誤服為2.5 mg/次、1次/d。入院前4 d出現口唇黏膜破潰， 黏膜破潰面積逐漸擴大并融合成片， 入院前2 d開始發熱， 體溫最高38℃， 咳嗽、咳黃色粘痰。既往患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、重度骨質疏松、多發性腦梗塞、輕度貧血、白細胞減少癥、低蛋白血癥、慢性腎功能不全、消化性潰瘍、周圍血管病變等10余種疾病， 長期口服的藥物達13種。查體：體溫（T）為37.4℃， 脈搏（P）為90次/min， 呼吸（R）為18次/min， 血壓（BP）為138 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）/70 mm Hg， 神志清楚， 痛苦貌， 皮膚、結膜蒼白， 周身皮膚未見瘀點、瘀斑， 口唇、口腔黏膜、咽部黏膜糜爛， 部分黏膜脫落， 可見血痂附著。雙肺呼吸音粗， 可聞及散在濕性羅音， 未聞及干鳴音， 腹軟， 無壓痛及反跳痛， 四肢多發小關節畸形， 無紅腫壓痛， 周身未見浮腫。入院后化驗：①血常規：白細胞1.2×109/L， 中性粒細胞0.5×109/L，?淋巴細胞0.24×109/L， 紅細胞3.08×109/L， 血紅蛋白85 g/L， 血小板63×109/L;②肝功能：谷丙轉氨酶（ALT）156 IU/L， 谷草轉氨酶（AST）200 IU/L， 堿性磷酸酶（ALP）76 IU/L， r-谷氨酰轉氨酶（r-GT）54 IU/L;③腎功能：尿素氮（BUN）13.11 mmol/L， 血清肌酐（Cr）61.8 μmol/L， 腎小球濾過率（GFR）44.0 ml/min;③胸部CT：雙肺肺間質纖維化繼發感染。結合病史， 考慮為甲氨蝶呤所致全血細胞減少、肝損傷、腎損傷， 立即停用該藥。

入院后給予了積極治療：單間隔離;亞葉酸鈣解毒;升血細胞：重組人粒細胞集落刺激因子、重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子、重組人血小板生成素;抗感染：美羅培南;保肝：復方甘草酸酐、還原性谷胱甘肽;營養支持：脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液;加強口腔護理。但患者病情仍持續惡化， 入院第5天血細胞最低降至白細胞0.5×109/L， 中性粒細胞0.1×109/L， 紅細胞 2.44×109/L， 血小板2×109/L。

當天患者排暗紅色稀便2次， 共約200 ml， 便潛血陽性。立即給予輸血， 3 d內共輸血漿600 ml， 紅細胞200 ml、血小板200 ml;予奧美拉唑抑酸、卡絡磺鈉止血。經過7 d搶救， 血象逐漸恢復， 白細胞、血小板、紅細胞均有不同程度升高， 肝功能恢復， 尿素氮將至正常。但患者仍持續發熱， 最高體溫至39.5℃， 完善痰涂片、痰培養、結合抗體、TP-SPOT、1， 3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）、半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）、胸部CT等均未發現結核、霉菌感染證據， 故持續給予美羅培南1 g/次、3次/d積極抗感染治療， 終于抗感染治療2周后， 患者體溫恢復正常， 康復出院。

2 討論

甲氨蝶呤作為二氫葉酸還原酶抑制劑， 可使嘌呤合成受阻， 從而抑制胸腺嘧啶合成， 抑制炎性細胞因子的釋放， 從而減輕癥狀、改善骨質破壞[1]。臨床上因甲氨蝶呤起效快， 療效確定， 且安全性高， 已成為目前治療類風濕關節炎首選的慢作用抗風濕藥之一[2]。盡管該藥臨床應用較安全， 但既往也有不少小劑量甲氨蝶呤引起嚴重不良反應的病例報道， 報道中患者出現藥物不良反應時甲氨蝶呤總用量多在20～80 mg[3-5]， 而該患者服用甲氨蝶呤15 mg即出現IV度骨髓抑制、嚴重感染、肝損傷、氮質血癥、消化道出血等嚴重不良反應的病例尚未見報道。

小劑量甲氨蝶呤引起重度骨髓抑制， 是一種少見而又嚴重的不良反應， 作者對該患者發生藥物不良反應的易感因素進行如下分析。①甲氨蝶呤作為治療類風濕性關節炎的藥物服藥方式為1次/周， 而該患者未按照醫生處方進行服藥， 而是誤服為1次/d， 短時間內出現大量藥物在體內蓄積， 而一般認為甲氨蝶呤的藥物不良反應多出現在藥物達到一定累劑量或短時間內服用大劑量藥物后出現。高齡患者的視力、聽力、記憶力、理解能力均明顯下降， 甲氨蝶呤1次/周的給藥方式， 與一般常用藥物用法不同， 容易記不清， 發生用藥錯誤， 這是該患者發生嚴重藥物不良反應的重要原因。而像此患者一樣出現用藥錯誤而產生藥物不良反應的并不少見， 在既往報道的甲氨蝶呤不良反應病例中， 有約>2/3的患者存在用藥錯誤[6， 7]。所以， 高齡患者使用特殊藥品時， 需要醫生、藥劑師、患者家屬共同叮囑及監督， 減少用藥錯誤發生。②甲氨蝶呤是一種由腎臟排泄為主的藥物， 60%～70%的甲氨蝶呤由腎臟排泄， 主要以原形的形式經腎小球濾過、經腎小管分泌從尿中排出， 故腎功能不全會影響藥物排泄， 引起藥物在體內的蓄積， 加重藥物不良反應。隨著年齡增長， 患者會出現生理性腎功能減退。有研究顯示， 老年患者是發生甲氨蝶呤藥物不良反應的高危人群， 究其原因為老年患者腎功能下降后， 甲氨蝶呤排泄會減緩， 從而導致藥物在體內蓄積， 故容易發生嚴重藥物不良反應。該患者腎小球濾過率僅為44 ml/min， 故考慮腎功能減退可能是患者發生嚴重藥物不良反應的重要原因之一， 所以在臨床上對于腎功能不全患者， 使用甲氨蝶呤時， 應定期監測患者的血藥濃度指導用藥， 才能更好的保證用藥安全。③對于高齡患者來說， 多病共存、多重用藥現象十分普遍。有研究表明， 住院老年患者中服用4種及以上藥物者占68.3%， 服用5種及以上藥物的老年患者竟高達95.7%左右[8]。而多種藥物之間相互作用， 會顯著增加藥物不良反應， 服用5種及以下藥物時， 藥物相互作用發生率為5.76%， 而服用藥品種類在10種以上時， 藥物相互作用的發生率可增加至10倍以上[9]。該患者長期口服的藥物多達13種， 藥物之間相互作用發生率高， 易產生嚴重不良反應， 故臨床中應盡量避免多重用藥， 做到合理用藥， 如必須要使用的藥物， 應注意藥物配伍、或合理的錯開各種藥物的服用時間。④甲氨蝶呤進入體內后， 約有50%～60%會與血漿蛋白結合， 而對于合并低蛋白血癥的患者， 與血漿蛋白結合的甲氨蝶呤會減少， 游離的甲氨蝶呤增多， 也會增加甲氨蝶呤不良反應的發生， 故對嚴重營養不良、低蛋白血癥患者使用甲氨蝶呤時也應慎重。

對于服用甲氨蝶呤導致嚴重不良反應的病例， 個體差異較大， 輕者僅出現皮膚、黏膜損害或輕度肝功能異常等， 但嚴重者甚至可導致死亡， 除藥物因素外， 高齡、腎功能不全、聯合用藥、低蛋白血癥等是發生藥物不良反應的易感因素。死亡原因多為骨髓抑制后嚴重的感染、出血、器官功能衰竭[10-13]。對于本例患者來說， 盡管發生了Ⅳ度骨髓抑制、肺部感染、多器官功能障礙、消化道出血等多種嚴重藥物不良反應， 但患者發病早期入院， 早期停藥， 并及時給予積極升血細胞、輸血、抗感染、保護靶器官、營養支持的治療， 才使得本例患者搶救成功， 順利康復。

參考文獻

[1] Nam JL， Winthrop KL， van Vollenhoven RF， et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs： a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Annals of the Rheumatic Diseases， 2010， 69（6）：976-986.

[2] 周瓊竦. 甲氨蝶呤聯合用藥治療類風濕關節炎療效觀察. 現代中西醫結合雜志， 2011， 20（4）：430-431.

[3] 胡愛平， 余子蘭， 黃丹， 等. 類風濕關節炎患者服用甲氨蝶呤及其不良反應情況分析. 現代診斷與治療， 2013， 24（3）：616-617.

[4] 趙遐， 蘇建明. 類風濕關節炎患者甲氨蝶呤中毒6例臨床分析. 中國實用醫藥， 2015， 10（2）：14-16.

[5] 張毅， 郭澄. 對短期小劑量甲氨蝶呤致不良反應病例的治療與思考. 中國藥業， 2011（19）：86-87.

[6] 毛桐俊， 盛君， 李志， 等. 14例老年類風濕關節炎患者甲氨蝶呤中毒臨床特點及中毒原因探討. 皖南醫學院學報， 2018， 37（3）：237-239.

[7] 黃玲. 甲氨蝶呤治療類風濕關節炎常見不良反應分析. 中國藥物經濟學， 2013（1）：83-84.

[8] 金福碧， 鄭和昕， 林玲萍， 等. 老年住院患者多重用藥調查分析與對策. 浙江中醫藥大學學報， 2012， 36（12）：1360-1363.

[9] 劉皈陽， 郝潔， 郭代紅， 等. 662例住院患者用藥的合理性分析. 藥物流行病學雜志， 2005（4）：233-235.

[10] 陳丹， 張挺， 孫莉， 等. 服法不當致甲氨蝶呤不良反應13例分析. 藥物流行病學雜志， 2007（6）：379-380.

[11] 馬麗， 林冰， 趙孟君. 小劑量甲氨蝶呤致嚴重不良反應一例. 中華風濕病學雜志， 2000（1）：61.

[12] 胡常紅. 短期應用小劑量甲氨蝶呤導致嚴重不良反應1例臨床分析. 中國實用醫刊， 2006， 33（9）：68.

[13] 陸俊杰. 小劑量甲氨蝶呤致嚴重不良反應死亡1例. 臨床合理用藥雜志， 2012， 5（26）：6.

[收稿日期：2019-04-23]