59例同時性多原發肺癌的診治分析

黃毅雄 連劍娟

【摘要】目的?探討同時性多原發肺癌的臨床診治策略。方法?從2015年9月～2019年8月接受微創手術診治的2193例肺癌患者中，回顧性分析其中59例同時性多原發肺癌的臨床資料。結果?同時性多原發肺癌可有多種病理分型;病灶分布在右肺上葉出現的頻率最高，為33.33%（42/126）。所有病例均行胸腔鏡手術治療，術中無開胸，無手術死亡病例。結論?同時性多原發肺癌可隨機分布在不同肺葉，有相同或不同組織學類型，手術為主的多學科綜合治療仍是同時性多原發肺癌的首選方法，其預后優于肺內轉移癌。

【關鍵詞】肺癌;同時性;多發性;原發性

中圖分類號：R734.2?文獻標志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.12.006

【Abstract】Objective?To investigate the clinical diagnosis and treatment of synchronous multi-primary lung cancer.Methods?A total of 2193 patients with lung cancer who received minimally invasive surgery in our hospital from September 2015 to August 2019 were selected and the medical records of 59 patients with synchronous multi-primary lung cancer were retrospectively analyzed.Results?There were many pathological types of synchronous multi-primary lung cancer.The highest incidence of nodules was 42（33.33%） in the upper lobe of the right lung.All cases were treated with thoracoscopic surgery，and no thoracotomy or death occurred.Conclusion?synchronous multi-primary lung cancer can be randomly distributed in different lung lobes and has the same or different histological types.Multi-disciplinary comprehensive treatment based on surgery is still the first choice for synchronous multi-primary lung cancer and its prognosis is better than that of intrapulmonary metastasis.

【Key words】lung cancer;synchronous;multi-primary;primary

2013年，據世界衛生組織公布，肺癌是全球最常見的癌癥[1]。2017年第8版肺癌分期系統首次將多灶性肺癌病理定義為包含第二原發肺癌、多灶磨玻璃樣/附壁樣成分肺腺癌。同時性多原發肺癌（synchronous multiple primary lung cancer，SMPLC）是指患者肺部內同時出現的2個或2個以上的原發性惡性腫瘤[2]。隨著CT影像學技術的提高和CT篩查技術的不斷推廣，SMPLC檢出率也相應增高。對多原發肺癌（MPLC）特別是SMPLC的診斷和治療仍在探討中。本研究回顧性分析我院2015年9月～2019年8月經微創術后的59例SMPLC患者的臨床資料，旨在探討有利于SMPLC患者的診治策略，現報告如下。

1?對象與方法

1.1?對象

選擇2015年9月～2019年8月在我院接受微創手術診治的肺癌患者2193例，對其中59例同時性多原發肺癌的病歷資料做回顧性分析。術前常規行高分辨CT，納入標準：（1）所有病灶都為惡性并且獨立存在于肺組織中，第二病灶需排除良性腫瘤、肺外惡性腫瘤肺內轉移或炎性病變。（2）各病灶的病理學診斷符合SMPLC特征：①組織學類型不同，分子遺傳學特征不同，或起源于不同的原位癌;②組織學類型相同時，肺癌位于不同肺葉，且無N2、N3轉移，無遠處轉移。每例患者均由 2 位病理科醫師閱術后病理切片確診。排除標準：（1）不符合Martini-Melamed診斷標準的患者。（2）術前接受放、化療者。（3）臨床病歷資料缺失者。（4）病理結果提示轉移性瘤者。

1.2?方法

對于直徑≥1 cm的實性結節，術前常規行心電圖、肺功能檢查，胸部增強CT、支氣管鏡對原發腫瘤及縱隔淋巴結進行評估，PET/CT、全身骨ECT、上腹部超聲、CT（包含肝、腎上腺） 和頭顱MRI排除遠處轉移情況;對于小于1 cm的小結節，術前僅推薦薄層胸部CT平掃，血檢及心肺功能檢查。手術方法：①對于直徑≥1 cm的浸潤性肺癌，采取肺葉切除+系統性淋巴結清掃術;對于小于1 cm的小結節行亞肺葉切除術;②優先切除主要病灶[中央型肺癌病灶或腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）分期最高的病灶];③最大限度地切除腫瘤和最大限度地保留健康肺組織;④所有病灶位于同一側肺的患者優先考慮同期手術;⑤病灶位于雙側肺的患者根據患者對手術耐受程度考慮行同期或分期手術治療。同期手術存在風險者，應先切除主病灶，肺功能允許下再行對側手術。分期手術時則應先切除主病灶，二期再行對側手術。患者術后隨訪以電話隨訪為主，門診隨訪為輔，本研究至病例收集截止時間，共18例患者隨訪滿3年。

2?結?果

2.1?SMPLC患者的一般資料和臨床特征

入選的59例患者中，男性19例，平均年齡（62.79±10.85）歲;女性40例，平均年齡（62.48±8.17）歲。典型腫瘤的CT特征見圖1A、B。病灶位于同一側的為48例（81.36%），位于雙側的為11例（18.64%）。所有患者共有126個病灶，病灶分布以右肺上葉最高，為42個（33.33%），其次為右下葉33個（26.19%），依次為左下葉19個（15.08%），左上葉17個（13.49%），右中葉15個（11.90%）。病理分型組合中，腺癌-腺癌為最多見23例（38.98%），其次為腺癌-微小浸潤性腺癌7例（11.86%），其他組合29例（49.16%），見表1。55例（93.22%）為無淋巴結轉移;48例患者（81.36%）腫瘤最大徑<3 cm;病理分期 T1b期24例（40.68%），其次是T2a期14例（23.73%），見表2。

2.2?患者的治療和預后情況

59例SMPLC患者行胸腔鏡肺葉切除+系統性淋巴結清掃術聯合亞肺葉切除術或亞肺葉切除術;同期手術48例（81.36%），分期手術11例（18.64%）。術中無開胸，無手術死亡病例，平均住院（7.58±1.17）天，術后均恢復良好，順利出院。4例術后按規定返院接受術后輔助治療。截止病例收集終止時間，18例患者隨訪滿3年，存活16例，生存率為88.89%。

3?討?論

SMPLC發病率較低，國外報道SMPLC發病率為 1.1%～3.1%[3];國內SMPLC發病率為0.5%～1.26%[4]。本研究 59例SMPLC患者占福建省腫瘤醫院同期肺癌手術患者的2.69%（59/2193），與國外報道水平一致，高于國內報道數據，可能與地域差別有關。1953年，Slaughter等[5]通過研究口腔多原發鱗癌首次提出“區域癌化”的概念，認為口腔黏膜發生的多原發鱗癌是因為不同的癌前病變病灶在相同的致癌因素 （如吸煙等） 作用下相互獨立發生癌變，MPLC的發病理論基礎由此產生。由于SMPLC與肺轉移癌的臨床治療及預后完全不同，確診SMPLC顯得尤為重要。目前多原發肺部惡性腫瘤的診斷標準多參考Martini標準[6]（M-M標準）和第三版美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南[7]。臨床上SMPLC多表現為孤立的、邊緣欠光整的類圓形結節影，可伴毛刺及分葉征。轉移癌則表現為邊緣光滑、密度較均勻的球形陰影。近期研究表明肺轉移癌與原發癌之間存在分子異質性，原發灶與相應轉移灶EGFR基因突變不一致率在27%～33%之間[8]，它們之間存在不同基因表型。Eguren-Santamaria等[9]對同一患者術后切除的多發肺腫瘤用靶50-基因DNA測序，依據TP53、KRAS等指標可提高多原發肺癌診斷的精確性。因此，對于相同癌灶組織類型的SMPLC，基因測序NGS是目前診斷SMPLC的重要手段。

隨著時代的發展，SMPLC的臨床特征也在發生改變。本研究顯示，女性發病率高于男性，男女比例為0.48∶1，與郭海法等[10]報道一致，這可能與近年來肺癌致病因素發生改變，致使女性肺癌發病率逐漸升高有關。病理分型組合中以腺癌為主，占94.92%，與郭海法等報道的95.56%占比基本一致。研究還顯示大部分患者無淋巴結轉移55例（93.22%）;臨床分期較早，T1b及以下者為36例（61.02%）;48例患者（81.36%）腫瘤最大徑<3 cm，和肺癌篩查技術及人們的健康意識不斷提高并獲得早期治療有關。與肺轉移癌基本無手術機會、遠期生存率低不同，SMPLC大多為早期癌，若能盡早確診并及時手術治療可以有較好的預后。病灶分布為右肺上葉出現的頻率最高42個（33.33%），其次為右下葉33個（26.19%），與郭海法等報道數據相近。為SMPLC的盡早臨床診斷進一步提供了科學依據。

關于SMPLC的治療，目前國內外學者多選擇以手術為主的多學科綜合治療[8，11]。本研究手術方式首選電視輔助胸腔鏡 （VATS）肺葉切除術+系統性淋巴結清掃術或亞肺葉切除術。手術原則在最大限度保留肺功能的前提下盡量切除病灶。優先切除分期較晚病灶及對預后影響較大病變，再處理其他病變。晚期及手術禁忌的患者可選擇放療、化療、分子靶向治療、射頻消融等。本研究患者術中無開胸，無手術死亡病例，截止病例收集終止時間，18例患者隨訪滿3年，存活16例，生存率為88.89%，與張琦等人[11]報道的三年生存率92.3%相近。國內學者[12]報道，經手術治療的164例同時性多原發肺癌術后的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）分別為72.6%和61.0%，肺轉移癌和多原發肺癌患者的PFS有統計學差異。因此，早發現早診治SMPLC可以有較好的臨床預后。本研究所有病例經過手術后，部分在術后按診治方案進行輔助化療，恢復均良好，對于遠期生存率有待于進一步隨訪觀察。

總之，SMPLC作為肺癌的一種特殊類型，以手術為主的多學科綜合治療仍是當前最佳的選擇，需要更大樣本進一步隨訪研究證實。

參?考?文?獻

[1]尹海鷹，覃后繼.肺癌放化療患者出院后延續性護理研究進展[J].右江醫學，2017，45（1）：101-102.

[2]韓連奎，高樹庚，譚鋒維，等.同時性多原發肺癌的診治體會及處理策略新進展[J].中國肺癌雜志，2018，21（3）：180-183.

[3]Creach KM，Bradley JD，Mahasittiwat P，et al.Stereotactic body radiation therapy in the treatment of multiple primary lung cancers[J].Radiotherapy and oncology： Journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，2016，104（1）：19-22.

[4]李營，金波，施建新，等.41 例可手術多原發肺癌臨床分析[J].中國癌癥雜志，2014，23（9）：700-706.

[5]Slaughter DP，Southwick HW，Smejkal W.“Field cancerization”in oral stratified squamous epithelium.Clinical implications of multicentric origin[J].Cancer，1953，6 （5）：963-968.

[6]Martini N， Melamed MR.Multiple primary lung cancers[J].J Thorac Cardiov Surg，1975，70（4）：606-612.

[7]Detterbeck FC，Jones DR，Kernstine KH，et al.Lung cancer.Special treatment issues[J].Chest，2003，123（1）：244-258.

[8]梁精，李愛民，張軍一.多原發肺癌的診斷和處理策略新進展[J].中國實用醫藥，2019，14（20）：190-191.

[9]Eguren-Santamaria I，Sanchez-Bayona R，Patio-Garcia A，et al.Targeted DNA sequencing for assessing clonality in multiple lung tumors： A new approach to an old dilemma[J].Cancer，2018，122：120-123.

[10]郭海法，毛鋒，張輝，等.同時性多原發肺癌的預后及生存相關因素研究[J].中國腫瘤雜志，2017，26（1）：21-23.

[11]張琦，謝國明，陳科，等.同時性多原發肺癌患者生存狀況及其影響因素分析[J].浙江醫學，2019，41（15）：1655-1656.

[12]Lv J， Zhu D，Wang X，et al.The Value of Prognostic Factors for Survival in Synchronous Multifocal Lung Cancer：A Retrospective Analysis of 164 Patients[J].Ann Thorac Surg，2018，105（3）：930-936.

（收稿日期：2019-11-09?修回日期：2019-11-23）

（編輯：梁明佩）