PCOS發(fā)病的雄激素代謝異常機制研究進展

鄭 水，袁彥玲*

（云南省人口和計劃生育科學技術研究所，云南 昆明 650021）

PCOS是多發(fā)于育齡婦女的內分泌混亂綜合征，發(fā)病率約6%～10%[1]，病因復雜，是一種由遺傳和環(huán)境因素共同引發(fā)的疾病。它影響患者生育，對女性健康危害終生。PCOS典型的臨床癥狀為稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥、B超示下的雙側卵巢多囊樣改變。其中，高雄激素血癥是PCOS的重要特征，PCOS與雄激素代謝異常之間具有重要關聯(lián)。

1 高雄激素血癥是PCOS重要的臨床特征之一

PCOS最早被描述為伴隨多毛、痤瘡、肥胖的由卵巢多囊引發(fā)閉經(jīng)的綜合性疾病，且該病患者尿和血清LH顯著增高，并伴隨雄激素增高，血漿游離睪酮被是該綜合征的標志，且高雄激素起源于卵巢。美國國立衛(wèi)生研究院PCOS診斷標準，至現(xiàn)行的鹿特丹標準都將PCOS的高雄激素血癥作為重要的指征，雄激過高素協(xié)會則認為PCOS應首先是一種雄激素過量性疾病或雄激素過多癥。PCOS的臨床表現(xiàn)也與雄激素密切相關，患者血清雄激素升高，患有多毛癥、痤瘡、黑棘皮癥和雄激素性脫發(fā)。

2 PCOS發(fā)病的雄激素代謝異常機制

2.1 雄激素在女性生理活動中的作用

女性所需的一半睪酮來源于卵巢和腎上腺的等量分泌，另一半是由雄烯二酮的外周轉化產(chǎn)生，雄烯二酮來自卵巢和腎上腺分泌。雄激素的產(chǎn)生不受到女性神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的直接負反饋調節(jié)[2]，但雄激素過量會干擾女性性激素的負反饋調節(jié)。睪酮是合成雌激素的前體，對卵泡生長有復雜影響。女性排卵過程嚴重依賴于LH和FSH濃度，但卵巢雄激素的分泌與雌激素的形成相互協(xié)調是維持卵巢正常排卵功能的關鍵因素。雄激素對女性青春期發(fā)育也發(fā)揮重要作用，腎上腺功能初現(xiàn)代表了青春期發(fā)育的開始，腎上腺功能初現(xiàn)提前和（或）腎上腺雄激素分泌過多，與PCOS發(fā)病有關[3]。

2.2 雄激素代謝相關的PCOS發(fā)病機理

PCOS病因涉及遺傳，代謝，母胎和環(huán)境等多種因素相互作用。下丘腦-垂體-卵巢軸及交感神經(jīng)興奮導致GnRH快速脈沖刺激垂體LH分泌增加，F(xiàn)SH被抑制，使得卵巢雄激素分泌增加，同時，皮質醇代謝和腎上腺雄激素分泌也發(fā)生改變，最終導致胰島素抵抗，胰島素抵抗進一步刺激卵巢雄激素增加，血液循環(huán)中過高的雄激素進一步興奮了交感神經(jīng)，從而成為一個內分泌方面的惡性循環(huán)。PCOS婦女女性后代青春期基礎雄激素水平、LH水平明顯異常，提示PCOS婦女女兒患PCOS的風險增高，且繼承于其患病母親[3]。PCOS婦女的高雄激素子宮環(huán)境可能是女性后代患有PCOS的原因。動物模型研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于高雄激素子宮環(huán)境的實驗動物LH升高，出現(xiàn)胰島素抵抗和多囊表型[4]。但在人類中尚缺乏直接的研究證據(jù)，Palomba S等[5]報道了PCOS患者女性胎兒羊水和臍帶靜脈血雄激素水平明顯增高，但也有相反結論的[6]報道。

2.3 雄激素與雄激素受體（AR）之間的調控

AR為配體誘導的轉錄因子，在卵泡發(fā)育過程中具有直接介導作用。雄激素通過AR的介導直接促進卵泡的早期發(fā)育，而在排卵前則作為前體合成雌激素轉為通過雌激素受體（ER）介導而發(fā)揮作用。因此，雄激素對卵泡發(fā)育的不同階段調控不同，在卵泡發(fā)育早期雄激素促進卵泡的募集和生長； 而到卵泡發(fā)育后期，大量雄激素抑制卵泡生長、卵母細胞成熟及排卵過程[7]。雄激素的這一調控過程，與PCOS患者具有過多卵泡發(fā)育但卵泡發(fā)育不良直至無排卵的臨床癥狀相吻合。在62%的PCOS患者的顆粒細胞中發(fā)現(xiàn)了AR的插入和刪除剪切異構體（ASV），且ASVs與顯著的高雄激素血癥和卵泡發(fā)育異常密切相關[8]。選擇性剪接顯著改變了全基因組的AR募集和與雄激素代謝和卵泡發(fā)育相關的基因表達。這些發(fā)現(xiàn)證實了AR在顆粒細胞中的選擇性剪接是PCOS雄激素過多和卵泡發(fā)育異常的主要致病機制。

2.4 PCOS發(fā)病與雄激素代謝相關基因

基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)多個PCOS發(fā)病的風險位點，涉及編碼類固醇生成酶、性激素結合蛋白、雄激素受體等多方面的基因。全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)中國漢族人群中共有11個PCOS易感基因位點[9，10]，其中DENND1A與PCOS發(fā)病的相關性備受關注。Jan M. McAllister 等[10]研究發(fā)現(xiàn)過表達DENND1A.V2可直接改變CYP17A1基因啟動子活性，促進其表達，使雄激素合成增加，進而介導PCOS患者的高雄表型。敲除DENND1A.V2蛋白編碼基因則抑制雄激素合成。因此推斷DENND1A 基因對PCOS患者的高雄表型有著重要影響。此外，AR基因轉錄活性與其重復多態(tài)性有關。Tao Zhang等報道了AR基因CAG長度多態(tài)性與PCOS發(fā)病沒有直接相關，但卻與PCOS患者睪酮水平密切相關。AR基因CAG長度多態(tài)性是否與PCOS發(fā)病存在相關性尚無定論。

3 結語與展望

多囊卵巢綜合征作為一個涉及多個系統(tǒng)的復雜疾病，明確其致病原因有助于疾病本身的早期診斷和治療，也有助于解釋疾病以及并發(fā)癥的關系。PCOS的最大特點即其高雄激素表型，雄激素在女性生殖過程中發(fā)揮重要作用，從雄激素代謝通路入手為更加深刻地理解PCOS的病理生理學提供了一個全新的角度，為診斷和治療PCOS提供新的策略。