內(nèi)分泌干擾化學(xué)物對女性生殖健康的影響

郭 悅，董廣柱，杜桂珍*

（南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 211166）

內(nèi)分泌干擾化學(xué)物（EDCs）在日常生活中廣泛存在，日用護膚品、殺菌防腐劑、除草殺蟲劑、工業(yè)三廢、汽車尾氣中都有它的身影。它們可造成女性下丘腦、垂體、乳腺、子宮、卵巢和內(nèi)分泌系統(tǒng)的多重損害，誘發(fā)多種不良結(jié)局和并發(fā)癥，這種傷害幾乎橫跨了女性生命的各個階段,從胚胎發(fā)育期開始，到青春期、育齡期以及絕經(jīng)期。EDCs的生物效應(yīng)機制主要為兩種：與激素競爭結(jié)合相應(yīng)的內(nèi)源性激素受體，從而產(chǎn)生拮抗激素作用，導(dǎo)致機體功能障礙；干擾內(nèi)源激素及其受體的合成、代謝和轉(zhuǎn)運，引起內(nèi)分泌功能障礙。由于對女性生殖力的評判缺乏生物標(biāo)志物，本文以生殖激素水平、卵巢儲備功能、試管嬰兒結(jié)局、妊娠時間為評估點，闡明代表性EDCs雙酚A（BPA）、鄰苯二甲酸酯類化合物（PAEs）、三氯生（TCS）對女性生殖功能的影響。

1 BPA

BPA廣泛用于聚碳酸酯塑料、牙科密封膠、罐頭食品包裝的環(huán)氧樹脂內(nèi)層等產(chǎn)品制造中。人類日常主要通過食物接觸到BPA，少數(shù)也可通過皮膚接觸。雖然BPA的半衰期很短，幾乎24小時內(nèi)可完全從尿液排泄，但長期接觸大劑量的BPA也會導(dǎo)致體內(nèi)過度吸收，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。由于BPA與雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，在體內(nèi)可以激活受體產(chǎn)生雌激素效應(yīng)，對女性生殖系統(tǒng)造成不利影響。

目前關(guān)于BPA與女性生殖功能的關(guān)系研究比較深入。在“環(huán)境與生殖健康研究”（EARTH Study）中，研究者在兩組研究對象（n1=84,n2=174）的排卵期當(dāng)天兩次收集尿樣并檢測尿中BPA濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性尿中BPA濃度與血清雌二醇水平、成熟卵母細胞數(shù)以及正常受精卵母細胞數(shù)呈負相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)尿液中高濃度的BPA與胚胎著床率的下降呈正相關(guān)[1]。關(guān)于女性BPA暴露對輔助生殖結(jié)局包括著床、妊娠以及活產(chǎn)的負面影響，最近在一項人數(shù)更多（n=256）的隊列研究中還未能得到定論。但EARTH研究最新發(fā)現(xiàn)，對于不吃大豆類食物以及每日葉酸攝入量＜400 μg的女性，尿BPA水平越高，胚胎著床率、妊娠率和活產(chǎn)率越低；對于攝入足夠量的大豆和大量葉酸的女性則沒有此關(guān)聯(lián)[2]。

針對尿BPA濃度與女性生殖功能之間的關(guān)系，目前更多的是選擇有生育障礙并尋求懷孕的夫妻為研究對象。在一項名為“環(huán)境與生育率的縱向調(diào)查研究”（LIFE Study）中，Buck Louis團隊發(fā)現(xiàn)女性BPA暴露水平與妊娠時間無明顯關(guān)聯(lián)；在一項以2001名加拿大孕婦為研究對象的回顧性研究中，Jukic團隊也得出了同樣的結(jié)論。此外，BPA暴露也與多囊卵巢綜合征（PCOS）密切相關(guān)。PCOS是生育期婦女最常見的一種疾病，由體內(nèi)內(nèi)分泌及代謝異常所致，主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、痤瘡、多毛等并伴有促性腺激素釋放激素分泌異常和雄激素水平過高，影響卵泡的正常發(fā)育，會造成患者排卵障礙，難以受孕。大量研究表明EDCs的暴露會導(dǎo)致卵巢生理功能受損，影響PCOS疾病的發(fā)生發(fā)展。通過將豬卵母細胞暴露于BPA環(huán)境進行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)BPA可通過干擾細胞周期來抑制豬卵母細胞的成熟。卵巢是EDCs的主要靶點之一，動物實驗發(fā)現(xiàn)，早期暴露于BPA，可干擾下丘腦-垂體-卵巢軸，影響類固醇激素的合成和分泌，在成年期導(dǎo)致PCOS樣癥狀。2011年Kandaraki等對血清BPA水平與PCOS之間的關(guān)系進行了病例對照研究，結(jié)果顯示PCOS患者的血清BPA濃度顯著高于正常排卵的健康女性[3]。最近，一項以268名被診斷為PCOS的中國不孕不育婦女為對象的研究發(fā)現(xiàn)，女性體內(nèi)的竇卵泡計數(shù)與尿中BPA濃度水平呈顯著負相關(guān)。

2 PAEs

PAEs主要分為兩類：高分子量PAEs主要作為塑化劑用于地板壁紙、食品包裝和醫(yī)療器具等；低分子量PAEs主要是以溶劑的形式添加于化妝品和護理用品。人類可通過食物攝入、呼吸道吸入、皮膚接觸和醫(yī)療接觸等途徑暴露于PAEs。最新調(diào)查顯示，中國PAEs的平均暴露水平為23～159 μg/kg/d，其中鄰苯二甲酸二(2-乙基己)酯（DEHP）占主要比例，且由于女性在日常生活中會更多地使用化妝品和洗護用品，她們會比男性更易暴露于高水平的PAEs中。

越來越多的人群證據(jù)揭示了PAEs對女性生殖功能有著顯著的負面效應(yīng)。Hauser團隊在進行體外受精后，發(fā)現(xiàn)女性尿中DEHP、鄰苯二甲酸二異癸酯（DiDP）代謝物濃度與成熟卵母細胞總數(shù)呈負相關(guān)；鄰苯二甲酸二異壬酯（DiNP）、DiDP代謝物濃度越高，受精率越低；接觸DEHP越多，懷孕率和活產(chǎn)率就越低[4]。另外有研究通過新型竇卵泡培養(yǎng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，將竇卵泡暴露于1000 μg/mL的鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）環(huán)境中168小時后，停留在DNA合成前期的卵泡數(shù)量增加，合成期和合成后期卵泡數(shù)量減少，細胞周期調(diào)節(jié)受到明顯干擾，卵泡閉鎖增加，排卵和甾體激素合成受到影響[5]。選擇生育力低下的女性為研究對象，PAEs尤其是高分子量PAEs對女性生殖功能的負面影響較為明顯，但對于自然受孕的女性，最近的三項研究（LIFE、MIREC、EPS）均未發(fā)現(xiàn)尿PAEs濃度與妊娠時間之間有關(guān)聯(lián)。

近年來，研究人員還發(fā)現(xiàn)PAEs與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生有關(guān)。Kim等通過體外細胞實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過DEHP處理的子宮內(nèi)膜細胞活力增加，證明PAEs可以促進子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生[6]。Cobellis等人通過將子宮內(nèi)膜異位癥患者與健康人群進行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的PAEs含量明顯高于正常人，提出PAEs暴露可能是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的一個高危因素[7]。Reddy等也發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者血液中PAEs的濃度遠高于正常女性。

3 TCS

TCS是一種脂溶性酚類化合物，廣泛用作牙膏、肥皂等個人護理產(chǎn)品中的廣譜抗菌劑，人群主要通過皮膚和經(jīng)口途徑暴露于TCS。有限的實驗證據(jù)表明TCS有抗雌激素或抗雄激素效應(yīng)，并對女性生殖健康造成負面影響。

目前只有LIFE和MIREC兩個人類研究探討了女性尿TCS水平與生殖力之間的關(guān)系，且兩個研究結(jié)果并不一致。LIFE研究未得到TCS濃度與妊娠時間之間的關(guān)系。相反，以加拿大孕婦為研究對象的MIREC研究發(fā)現(xiàn)孕婦前三個月尿中TCS濃度越高，妊娠時間越長[8]。但此研究存在缺陷，研究人員采用妊娠期前三個月的TCS濃度作為整個孕期女性TCS暴露程度的代表值，忽略了該物質(zhì)在孕期不同階段的代謝變化和孕期的生理改變。此外，Lange等發(fā)現(xiàn)女性體內(nèi)TCS濃度增加與卵母細胞生成量的降低相關(guān)聯(lián)。

4 結(jié) 語

雖然目前關(guān)于EDCs與女性生殖健康關(guān)系的研究越來越多，但大部分都是以雌鼠為代表的哺乳類嚙齒動物為研究對象，且實驗劑量遠大于人群暴露水平，這樣的實驗結(jié)果難以類推到人群，因此我們需要更多的流行病學(xué)前瞻性調(diào)查和大量的臨床資料數(shù)據(jù)。人群EDCs的暴露是一個長期的過程，早在胚胎期就面臨著暴露，但目前的研究大多是針對育齡期女性的生殖危害，因此要全面探討EDCs對女性生殖的影響還應(yīng)包括從宮內(nèi)暴露開始到青春期、育齡期等成年的各個階段。隨著認識的深入，人們也意識到人群接觸EDCs并不是單一物質(zhì)的暴露，而是多種物質(zhì)的復(fù)合暴露，目前EDCs混合暴露對女性生殖的負面影響仍然是一片待探索的領(lǐng)域。基于大量證據(jù)表明上述EDCs是具有雌性生殖毒性的，BPA替代物如雙酚S、雙酚F以及PAEs替代物環(huán)己烷1,2-二甲酸二異壬基酯（DINCH）在逐步投入市場，但最新研究表明這些物質(zhì)并非更加安全，它們對女性生殖系統(tǒng)的長遠影響仍需進一步探究。