肝硬化并發門靜脈血栓臨床表現和診斷進展

莊瑩，林志輝

門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是晚期肝硬化的常見并發癥之一[1]。近年來，文獻報道PVT在肝硬化患者的患病率為0.6%～26.0%[2，3]。PVT的臨床表現差異很大，可無癥狀，也可表現為致命性并發癥，如靜脈曲張破裂出血、腸梗死等。隨著影像學技術的不斷提高，越來越多不同程度的PVT 被診斷出來[4～6]。

1 肝硬化并發PVT的臨床特點

1.1 急性PVT PVT的臨床表現取決于血栓形成的部位（肝內或肝外）、程度（部分堵塞或完全堵塞）、血栓形成時間的長短（急性或慢性）和經過（繼續發展或自發性消退）[7]。在血栓形成的急性期，多表現為腹痛、發熱、脾腫大和新發腹水。臨床表現的嚴重程度與血栓累及的部位和堵塞程度有關。若靜脈管腔完全閉塞，臨床上可表現為腹痛和/或腰痛，其特征是在幾天內突然出現或逐漸加重的腹痛[8]。如果靜脈管腔只是部分性閉塞，臨床可以無癥狀，也可表現為輕度腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉和食欲減退。在沒有膿毒癥的急性PVT患者，全身炎癥反應明顯，常伴有持續性發熱；發生門靜脈炎者，臨床可出現高熱，伴有寒戰，肝臟疼痛，甚至休克。急性感染性PVT常伴有腹部感染灶[9]。當廣泛血栓形成累及遠端腸系膜靜脈，可導致急性腸梗死。臨床上，以患者出現透壁性腸缺血為特征。當患者出現持續嚴重的腹痛或腸梗阻、腸出血、腹水或多器官衰竭伴酸中毒時，需考慮腸梗死的診斷，必須進行手術評估或行腸切除[10]。

1.2 慢性PVT 肝硬化患者出現慢性PVT更常見。患者多無癥狀，通常是在偶然發現脾功能亢進或門靜脈高壓后被診斷[8]。大多數PVT發生在Child-Pugh B級或C級的肝硬化患者。由于PVT進展緩慢，且臨床常無癥狀而易被忽視。臨床上，若肝硬化患者出現病情突然惡化，如在短期內出現頑固性腹水或腹膜炎，可能提示發生PVT，應及時作全面檢查和評估。慢性PVT患者的臨床表現常以門靜脈高壓為特征，以靜脈曲張出血最為常見[11,12]。門靜脈側枝建立可能導致門靜脈海綿樣變[13]，但即便如此，也不能完全分流門靜脈血流，門靜脈壓力可進一步升高。通常表現為新出現的食管胃底靜脈曲張或在原有靜脈曲張的基礎上曲張靜脈進一步加重。相比之下，伴有PVT的肝硬化患者出血率較無PVT肝硬化者高10%，并且內鏡下根治肝硬化并發PVT導致的靜脈曲張需要花費更長的時間[14]。側支血管形成的另一個并發癥是部分患者可發生明顯的門體分流，臨床上主要表現為亞臨床型肝性腦病[13]。門靜脈血栓形成時側支膽管受壓及(或)膽管缺血損傷可能是門脈高壓性膽道病（portal hypertensive biliopathy，PHB）發生的主要機制。約有20%患者出現癥狀，這些癥狀與高齡、病程較長、膽總管結石和膽囊結石發生率較高以及肝功能異常有關[15]。

1.3 PVT的分類 曾有多種PVT分類方式，正式的為Yerdel分類考慮了血栓形成的部位、程度和肝外門靜脈系統受累的范圍[4]。2015年，BAVENO VI工作組[5]為PVT的分類增加了3個變量，包括PVT的影像學特征、病程（急、慢性）和潛在的肝病類型（肝硬化、非肝硬化肝病、HCC、肝移植后、非肝病等）。但這樣的分類方式依然缺乏對PVT所導致臨床功能障礙進行的描述。故Sarin et al[6]認為PVT更準確的定義應為一種臨床綜合征，表現為腹部影像學上的偶然發現(由于與PVT無關的原因而進行)，或由于門靜脈阻塞和/或門靜脈高壓癥而出現一系列臨床表現，如腹痛、新發腹水、靜脈曲張出血或腸梗阻。針對肝硬化患者PVT進一步提出了更全面的分類方式，這個新的分類模式更強調PVT對臨床功能的影響（急性或慢性PVT在肝病或非肝病的不同表現），但對評估預后的價值和對治療決策的影響仍有待未來前瞻性研究加以證實。我們認為，更重要的是要重視PVT的演變模式(自發性再通、延長或穩定)、是否需要抗凝治療和肝硬化的狀態(代償或失代償)，以指導個性化的治療。

1.4 PVT與肝功能 肝硬化患者發生PVT的風險與肝病的嚴重程度有關。肝硬化代償功能良好的患者發生PVT的風險不到1%[16]。但隨著肝病進展，PVT的患病率逐漸升高。一項對1243例Child-Pugh A級和B級肝硬化患者的前瞻性研究發現，1 a和5 a累積PVT發生率分別為4.6%和10.7%[17]。在等待肝移植患者中，PVT的患病率為15%，而伴有肝硬化的肝癌患者則達到35%[18]。

雖然PVT是肝硬化失代償的結果，但目前幾乎沒有數據證實PVT與肝硬化的預后有顯著的相關性[17，19]。Maruyama et al[20]隨訪了 150 例病毒性肝炎相關肝硬化患者，在42例（28%）PVT患者中，血栓進展為7.2%，45.2%不變，47.6%獲得改善。血栓形成組和非血栓形成組累積生存率相似。通常，非閉塞性PVT無癥狀，高達70%可自發再通。最近一項對肝硬化非惡性部分PVT自然病程的研究表明，在未經治療的部分性PVT患者，進展或消退并不影響臨床結局[21]。但也有不同的觀點認為部分性PVT的自發消退可能預示肝硬化患者肝功能的改善[22]，而閉塞性PVT可能作為肝硬化失代償和不良預后的一個新指標[23]。對于已進展為肝癌的患者，PVT的形成會加劇死亡。慢性PVT的總病死率低于10%。如果同時伴有肝硬化和肝癌，其病死率將增加到26%。此外，肝移植時發生PVT的患者90 d病死率和移植物衰竭率要高于未發生PVT的患者[24]。

2 肝硬化并發PVT的診斷

2.1 危險因素 多項研究對肝硬化患者并發PVT發生的危險因素及預測結果表明[6,25]，主要危險因素包括PVT既往史、嚴重肝病(Child-Pugh B級和C級)、門靜脈血流速度＜15 cm/s、肝癌、近期介入或外科手術史，如TIPS、脾切除、脾部分動脈栓塞術、門奇靜脈斷流和分流術等。內鏡下靜脈曲張治療（硬化劑或套扎）也可能增加PVT形成的風險[26]。可作為PVT預測的危險因素還包括脾臟厚度的增加[25]、D-二聚體（DD）水平升高和門靜脈主干直徑增寬[27]。此外，在肝硬化患者，可以觀察到一些促凝基因型的出現，例如G20210A基因突變、凝血因子V基因突變、凝血酶原基因突變和C677T突變等[6]。這些基因水平的改變是否是PVT形成的危險因素目前仍存在爭議[17]。

2.2 影像學診斷 2016年歐洲肝病學會指南建議多普勒超聲是檢查急性PVT首選的影像學方法，CT和MRI可用于確診及評估血栓的范圍[28]。多普勒超聲具有快速、經濟、無輻射等特點，可準確檢測門靜脈主干和肝內分支血栓，但對腸系膜靜脈、脾靜脈血栓顯示效果差，且對腸缺血的評估困難，并易受腸道積氣和操作者經驗的影響[29]。在PVT的定性和進一步評估方面，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）優于多普勒超聲，在門脈血流速度極低時檢測更為可靠[30]。

CT和MRI診斷門靜脈血栓的靈敏度和特異度相似。其優勢是能夠確定血栓的范圍，顯示腸缺血/梗死證據，觀察門靜脈周圍的其他器官，并鑒別良惡性PVT[29]。CT可更好地評估腸系膜上靜脈、門體分流道、腎靜脈和下腔靜脈血栓。CTA具有掃描時間短、成像速度快、運動偽影少等優點，可作為手術治療前后評價門靜脈系統的主要影像學檢查手段[30]。門靜脈CTA可在成像不同時間動態顯示周圍臟器的血流灌注情況[23]。MRI在探測部分性PVT方面優于彩色多普勒，增強MRI有利于評估門靜脈系統血流方向，辨別門靜脈海綿樣變，判斷靜脈曲張的出現和手術分流效果。MRI評價PVT也有不足之處，如不能很好地顯示動脈-門靜脈瘺、呼吸或流動偽影類似門靜脈內小栓子以及空間分辨率差等。有研究表明，磁共振真實穩態進動快速成像（True FISP）對PVT診斷的靈敏度為67%，特異度為100%，可用于解決無法注入造影劑或呼吸運動過快患者對圖像的影響。

2.3 實驗室檢查 研究表明，低D-二聚體水平聯合蛋白C血漿濃度升高可排除肝硬化患者并發PVT，而血紅蛋白降低、血小板增高、PT延長（INR升高）等與肝硬化患者PVT的形成密切相關。按INR水平分層可能有助于臨床醫生對個案作出給予或不給予抗凝治療的決定。現在認為肝硬化患者的抗凝與促凝系統處于動態平衡，在存在出血傾向的同時，由于抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S的缺乏，亦存在栓塞的風險。凝血因子VIII與蛋白C比值可用來預測高凝狀態。尤其是Child-Pugh C級時，凝血因子VIII增多明顯，該指標更為可靠。凝血酶生成實驗(TGA)和血栓彈力圖結果反映的是體內促凝因子和抗凝因子的狀態。然而，它們在臨床應用中仍存在爭議，需要進一步評估。因此，實驗室檢測更應是一組綜合指標的檢測并結合臨床對出凝血狀況作出全面的評估。

3 展望

肝硬化并發PVT在臨床上仍面臨著許多問題。應對這些挑戰的關鍵是提高對PVT臨床表現和相關重要并發癥的認識，提高診治水平。PVT的診斷主要依靠影像學檢查，現有實驗室檢查尚無法準確地預測出血，需進行全面的檢測，以指導血栓和出血并發癥的處理。早期識別PVT形成的危險因素，早期診斷，建立系統性分類體系對肝功能、出血和栓塞風險、預后進行全面的評估，制定個體化的治療方案，將有效降低臨床風險。