青蒿素及其衍生物抗宮頸癌作用的研究進(jìn)展

胡勝男，張 蓓*

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州 221000）

青蒿又名黃花蒿，是一種菊科類草本植物，最早是由屠呦呦等于1971年從青蒿中提取的具有抗瘧作用的倍半萜內(nèi)酯[1]。根據(jù)前期的研究證實(shí)，雙氫青蒿素對(duì)肝癌細(xì)胞、胰腺癌、肺癌細(xì)胞和骨肉瘤細(xì)胞在體內(nèi)外的增值能力具有顯著的抑制作用。

一 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡

惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖需要高水平的鐵代謝來(lái)維持，所以較正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出高水平的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR），其可以吸收鐵并對(duì)細(xì)胞內(nèi)的鐵濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)。另外，腫瘤細(xì)胞內(nèi)富含鐵離子，對(duì)青蒿素類化合物的過(guò)氧橋進(jìn)行催化，使其裂解后產(chǎn)生以碳為中心的自由基，該自由基能夠?qū)ι蠓肿舆M(jìn)行攻擊，致使腫瘤細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)遭到損傷，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。唐琳等認(rèn)為二氫青蒿素抗腫瘤與腫瘤細(xì)胞內(nèi)鐵離子有關(guān)，可將二氫青蒿素（DHA）與Tf結(jié)合，使鐵離子和DHA能同時(shí)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生靶向性抗腫瘤作用。

二 抑制腫瘤血管生成

惡性腫瘤在發(fā)展的過(guò)程中，需要借助新生血管提供血液，腫瘤形成新生血管是腫瘤發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。除血管內(nèi)皮細(xì)胞之外，在血管形成的過(guò)程中涉及很多其他的細(xì)胞和分子，具體包括：堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生成素（angioPoietin-1）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板反應(yīng)蛋白、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及干擾素α β（IFNα β）等。

三 抑制端粒酶活性

端粒酶在正常人體細(xì)胞中不表達(dá)，而在多種腫瘤細(xì)胞中可檢測(cè)出其活性[2]。腫瘤細(xì)胞端粒酶活性的增強(qiáng)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的永生化，青蒿琥酯對(duì)端粒酶活性具有抑制作用，并能引起相關(guān)基因表達(dá)的變化。報(bào)道表明青蒿琥酯可通過(guò)下調(diào)HeLa細(xì)胞端粒酶hTRT基因的表達(dá)，降低端粒酶活性，進(jìn)而抑制HeLa細(xì)胞的增殖。

四 促進(jìn)凋亡

細(xì)胞凋亡是機(jī)體細(xì)胞在正常生理或病理狀態(tài)下，發(fā)生程序化、自發(fā)的一種死亡的過(guò)程。據(jù)研究顯示，細(xì)胞內(nèi)的基因能夠直接對(duì)細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展及凋亡進(jìn)行控制。而細(xì)胞外部因素通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響細(xì)胞內(nèi)基因，間接調(diào)控細(xì)胞凋亡。研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了DHA通過(guò)激活線粒體途徑而誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡，還將DHA局部作用于受人乳頭狀病毒感染的犬口腔粘膜，抑制了腫瘤發(fā)生。

五 對(duì)免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)

腫瘤治療無(wú)效的一個(gè)重要原因是免疫抑制，其會(huì)使機(jī)體內(nèi)重要的免疫活性細(xì)胞失去識(shí)別功能，因而不能對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效的識(shí)別和殺傷，使免疫能力下降，導(dǎo)致癌細(xì)胞逃逸，進(jìn)而使腫瘤不斷的發(fā)生和發(fā)展。而腫瘤組織可以分泌多種免疫抑制分子，研究表明ART降低 CD4+ CD25+Fox P3 T 細(xì)胞比例不是直接作用于 T 細(xì)胞，而是宮頸癌細(xì)胞產(chǎn)生某種分子變化，從而引起 T 細(xì)胞內(nèi) Fox P3表達(dá)降低即即在不影響癌細(xì)胞增殖的情況下，改善機(jī)體免疫應(yīng)答。

六 活性氧介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用

活性氧（ROS）是一種由氧形成、且在分子的組成上含氧，其化學(xué)性質(zhì)比氧更加活潑的氧原子或原子團(tuán)。活性氧對(duì)預(yù)防、控制及治療腫瘤方面具有重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值[3]。活性氧對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡的過(guò)程中，起著重要的調(diào)節(jié)和介導(dǎo)作用，其介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑；P53受體凋亡途徑；Fas受體凋亡途徑；NF一kB通路凋亡途徑；誘導(dǎo)細(xì)胞自噬等。ROS可能是青蒿素類藥物引起損傷的起始機(jī)制來(lái)自于一項(xiàng)研究：人宮頸癌細(xì)胞HeLa細(xì)胞在ART作用下16 h產(chǎn)生ROS，48 h發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞毒作用。DHA可抑制細(xì)胞增殖，并能作用于氧化細(xì)胞膜或者細(xì)胞膜系統(tǒng)的不飽和脂肪酸，發(fā)生膜脂質(zhì)過(guò)氧化細(xì)胞毒作用。腫瘤細(xì)胞內(nèi)的自由基產(chǎn)生過(guò)量，則會(huì)導(dǎo)致抗氧化酶和氧化系統(tǒng)失去平衡，從而導(dǎo)致反應(yīng)性氧族的活性增強(qiáng)，增加氧化應(yīng)激的程度，從而加大其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，直至細(xì)胞死亡。

七 增加放化療敏感性

研究表明，多藥耐藥（MDR）的機(jī)制和藥泵分子在活性、DNA損傷修復(fù)能力、藥物解毒功能等方面有關(guān)。據(jù)報(bào)道，ART是通過(guò)癌細(xì)胞中的P53依賴和獨(dú)立通路發(fā)揮作用的。P53依賴通路缺陷與腫瘤抗放療和化療相關(guān)。ART似乎通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制調(diào)節(jié)HeLa細(xì)胞的輻射敏感性，通過(guò)影響RNA轉(zhuǎn)運(yùn)、剪接體和RNA降解等多種途徑。ART治療也增加誘導(dǎo)凋亡的EIF3的轉(zhuǎn)錄本，減少G2/M在體內(nèi)和體外的阻滯，顯示了其作為一種有效的腫瘤放療增敏劑的前景。有研究表明在HeLa細(xì)胞中，ART和放療聯(lián)合降低了Wee1蛋白但增加了Cyclin B1的表達(dá)水平，削弱了輻照誘導(dǎo)的G2/M阻滯。ART降低了輻射引起的G2/M阻滯。另有結(jié)果表明，青蒿琥酯通過(guò)消除放射誘導(dǎo)的G2阻滯和細(xì)胞凋亡，選擇性地對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞進(jìn)行放射增敏。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ART與射線聯(lián)合作用后，與單純照射組相比，G／M期細(xì)胞數(shù)量減少，而Go／G，期細(xì)胞數(shù)量增加，因此，二氫青蒿素可能通過(guò)抑制G：周期檢查點(diǎn)，去除射線引起的G2期阻滯，使細(xì)胞帶著損傷的DNA進(jìn)入分裂期而發(fā)生增殖性死亡。

綜上所述，青蒿素及其衍生物有確切的抗宮頸癌作用。但目前對(duì)于青蒿素以及衍生物抗宮頸癌的作用方面研究甚少，具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。