亞臨床甲減與非酒精性脂肪肝病的相關性研究進展

孫小力，郭長秀，趙欣

牡丹江醫學院附屬紅旗醫院內分泌科，黑龍江牡丹江 157000

非酒精性脂肪肝病的流行在過去幾十年中大幅度增加，已成為世界范圍內導致肝臟疾病的主要原因，據估計其在全球內的流行范圍約在20%～30%之間[1]。為既往多數人認為NAFLD是一種良性疾病，經研究證實有相當一部分非酒精性脂肪性肝炎患者將逐漸發展至肝硬化甚至肝癌，而構成嚴重的世界公共衛生問題。亞臨床甲減（SCH）是指促甲狀腺激素（TSH）水平升高，而游離甲狀腺激素和游離三碘甲腺原氨酸水平在正常范圍內的內分泌代謝綜合征。近年來，許多研究表明亞臨床甲減與NAFLD之間具有密切聯系，故該文對亞臨床甲狀腺功能減退癥與NAFLD之間相關性的研究進展做出綜述。

1 概述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在除外了酒精以及其他引起肝臟損害的特定原因因，以肝臟甘油三酯和游離脂肪酸沉積過多為特征的臨床病理綜合征，其代表一系列從單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)逐漸發展為肝纖維化的疾病譜。經回顧性研究發現，約41%的NASH患者在13年間可逐漸發展為肝纖維化，而5.4%的NASH患者將最終進展為終末期肝病甚至肝癌。目前NAFLD的發生機制仍未明確，既往研究提示肥胖和代謝綜合征的危險因素均與NAFLD有顯著的相關性，90%以上的非酒精性脂肪肝病患者至少存在一項代謝綜合征的危險因素，而糖尿病和胰島素抵抗也可能加速整個病理譜的發展[2]，但這些并不能完全解釋NAFLD在全球范圍內高發的現象。患有內分泌系統疾病的患者中常被發現同時患有NAFLD，如垂體和（或）甲狀腺疾病等，這提示內分泌系統可能參與NAFLD的發生。②亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是指甲狀腺功能介于臨床甲減與正常之間的狀態，血清甲狀腺激素尚在正常范圍內為其特征，但此時甲狀腺激素（TH）的合成以及分泌是減少的，由于升高的TSH刺激甲狀腺代償性分泌更多的甲狀腺激素，使甲狀腺激素水平尚可維持在正常范圍內。SCH是內分泌系統疾病中常見的終身性疾病，在普通人群中的發病率為4%～20%，65歲以上人群中發病率約為16%，而且隨著年齡增長SCH發病率也逐漸增加。甲狀腺激素在細胞代謝和能量平衡中發揮關鍵作用[3]，據既往研究顯示甲狀腺激素很可能在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的發病機制中發揮一定的作用。

2 SCH與NAFLD的相關性

Liangpunsakul等學者在2003年發表的一篇報道中指出甲狀腺功能減退癥與NASH之間存在相關性，他們還發現甲減在NASH患者中患病率較高，且甲減對NAFLD的影響獨立于其他危險因素,這表明不考慮其他代謝危險因素時甲狀腺功能減退可直接導致NAFLD。隨后在過去的十余年中甲減與非酒精性脂肪肝的聯系日益成為眾學者研究的焦點。據報道NAFLD患者中甲狀腺功能減退癥患病率為15.2%～36.3%，明顯高出對照組，說明甲狀腺功能減退癥是NAFLD常見的并發癥，可能與NAFLD的發生有關。Pagadala等[2]發現NAFLD患者中的甲狀腺功能低下者患病率高于對照組,甲狀腺功能減退者中NAFLD及NASH患病率分別為普通對照組的2.1倍和3.8倍，說明甲狀腺功能減退患者更容易發展成為NAFLD。Carulli等人指出亞臨床甲狀腺功能減退癥者的TSH水平即使在正常范圍內升高，也與NASH呈現一種劑量依賴的關系。Chung等人在基于人群的隊列研究中對大量健康個體進行了評估，發現在甲狀腺功能減退患者中，NAFLD和丙氨酸轉移酶（ALT）升高的患病率較高，血清ALT水平升高是除外其他原因肝損害時NAFLD的替代生物標志物，也是評價糖尿病、心血管疾病額代謝綜合征等長期不良并發癥發展的指標，而且他們認為甲狀腺激素水平的紊亂可能引起高脂血癥和肥胖，進而導致NAFLD的發生，但他們在橫斷面研究中并沒有找到甲減與NAFLD之間的因果關系。Ittmermann等發現低水平的TT4是肝臟脂肪變性發生的獨立危險因素，但TSH和TT3水平與非酒精性脂肪肝有沒有顯著的相關性。在Lee K W等研究中并未發現TSH水平與NAFLD的相關性，但他們發現TSH水平與血脂水平呈顯著相關,而高脂血癥又是NAFLD的易患因素之一。一些研究并未發現甲狀腺功能障礙與NAFLD之間有相關性[4]。雖然甲狀腺功能減退與NAFLD間的關系至今為止仍有爭議，但最近來自11個國家的薈萃分析[5]結果顯示甲狀腺功能減退癥在NAFLD發生機制中發揮重要作用，并且甲狀腺功能減退的影響獨立于其他已知的NAFLD危險因素。

3 SCH影響NAFLD的可能機制

甲狀腺激素(TH)具有調節多種生理活動的重要功能，如促進細胞代謝、增強心臟以及消化功能、促進腦及骨骼的發育等，而甲狀腺激素水平失調可能導致多器官功能的紊亂，如心血管疾病、糖尿病、以及慢性肝臟疾病。甲狀腺功能異常可能通過以下機制參與NAFLD的發展。

3.1 甲狀腺功能減退與代謝變化的關系

大量流行病學調查顯示NAFLD與代謝綜合征關系密切，而NAFLD被很多學者認為是代謝綜合征在肝臟的表現，這種情況下以脂質在肝臟中輸入和輸出失調為特征。甲狀腺功能減退與代謝之間存在明顯關系，包括胰島素抵抗（IR），血脂異常和肥胖，而這些危險因素均在NAFLD的發生發展中起重要作用[6]。有研究表明，甲狀腺激素作用受損本身可能導致肝臟轉錄變化，從而導致肝臟脂質積聚。此外，Demir等人發現甲狀腺功能減退可引起大鼠模型的NAFLD，并認為肥胖是甲狀腺功能減退癥與NAFLD聯系的關鍵因素之一[7]。

3.2 甲狀腺受體β對肝臟的作用

三碘甲腺原氨酸（T3）是甲狀腺激素的活性成分，活性T3可通過與其相應的核受體(TRs)特異性結合調控相關基因的表達，甲狀腺受體α(THRα)是心臟中主要的甲狀腺受體，負責大多數心血管效應，而甲狀腺受體β(THRβ)的表達相對局限，主要表達于肝臟，負責降低膽固醇。肝臟中TR活化通過多種機制促進血漿膽固醇和脂蛋白水平，包括通過增加高密度脂蛋白攝取以及增加膽汁酸合成來增加低密度脂蛋白清除率，而肝外組織中TR激活引起心血管功能改變、THA抑制、肌肉萎縮和骨丟失。選擇性TR激動劑可調節肝臟脂質代謝而降低膽固醇和甘油三酯水平，并且降低對肝外組織的作用。近期的動物實驗也表明甲狀腺激素受體激動劑治療動物模型后能有效降低肝臟的脂肪變性。

3.3 TSH受體對肝臟的作用

TSH可以通過TSH受體直接影響肝細胞的功能。據報道TSH對肝臟糖異生有直接影響，TSH通過TSHR/CAMP/PKA途徑激活CRTC2,導致CRTC2：CREB復合物形成，從而增加肝臟糖異生，抑制肝膽汁酸合成，并通過減少HMG-CoA還原酶磷酸化[8]引起高膽固醇血癥，從而進一步導致NAFLD的發生。

3.4 氧化應激標志物的作用

甲狀腺功能減退癥患者氧化應激標志物水平升高，甲狀腺激素可促進O2的消耗，使靶器官活性氧簇產生增加，導致細胞抗氧化物的消耗、抗氧化物酶失活，從而導致氧化應激的發生，氧化應激是指促氧化劑和抗氧化劑之間平衡的紊亂。甲狀腺功能減退癥患者肝臟組織中的氧化應激通過減少脂肪酸的β氧化和增加脂質過氧化作用而引起細胞損傷和胰島素抵抗（IR）[9]。進入肝臟的脂肪酸增加和隨后的脂肪毒性誘導是增加活性氧（ROS）產生和疾病從單純脂肪變性發展為NASH的主要過程，而氧化應激是NASH脂質過氧化壞死形成的主要啟動因子。NASH患者可能通過增強氧化應激反應而在某種程度上抑制甲狀腺激素的分泌，引起NASH患者中甲狀腺功能障礙。

3.5 甲狀腺激素對線粒體功能的影響

線粒體是β-氧化等氧化反應的主要細胞器，是活性氧（ROS）的主要來源，游離脂肪酸（FFA）在生理條件下在線粒體中經歷β氧化，隨著FFA在肝細胞中的過度積累，線粒體、微粒體和過氧化物酶體中的FFA過度氧化導致了ROS過度產生，ROS激活脂質過氧化，同時激活Kupffer細胞和肝衛星細胞；Kupffer細胞誘導炎癥介質的分泌，如腫瘤壞死因子α和轉化生長因子β，這兩種細胞因子都能激活肝衛星細胞并促進纖維化發生。甲狀腺激素可作用于線粒體，且對能量代謝有較強的調節作用，研究發現線粒體的呼吸作用可隨甲狀腺功能的異常改變[10]。此外，甲狀腺激素可在一定程度上改變線粒體內膜結構和滲透性及調節線粒體內一氧化氮的合成，從而改變線粒體的基因表達及其耗氧量。甲狀腺功能減退將導致細胞內ADP濃度升高以及活性氧簇生成增多。而線粒體功能障礙又被認為與NASH的發生相關，因此甲狀腺激素可能通過對線粒體的影響參與NAFLD的發生。

3.6 其他

瘦素是一種參與食欲調節的脂肪細胞因子，在肥胖的情況下，瘦素水平升高，可以誘導肝臟中的膠原合成，并促進肝胰島素抵抗，在甲狀腺功能減退患者中發現瘦素水平升高，在NAFLD中瘦素也增加[12]，瘦素可能促進肝胰島素抵抗，并參與肝纖維化發生。提示這可能與NAFLD/NASH發展有關。成纖維細胞生長因子21（FGF-21）是內分泌型FGF家族的一員，具有多種激素樣活性，甲狀腺激素可調節GFG-21水平，外周GFG-21升高又可反饋性抑制甲狀腺激素的分泌。FGF-21在NAFLD/NASH中的作用也被提出，在肝臟中過度表達FGF-21的轉基因小鼠中觀察到胰島素敏感性的提高、葡萄糖清除率和血漿甘油三酯水平的降低。血漿FGF-2水平可強烈反映肝臟脂肪的蓄積程度，并被認為有作為NAFLD標志物的潛力[12]。

4 小結

NAFLD/NASH的發病率越來越高，特別是在發達國家和發展中國家，而由這些導致的肝硬化也會逐漸增多。因此，了解NAFLD/NASH的病理生理基礎、危險因素和新的治療選擇應是肝病領域的優先選擇方向。越來越多的證據顯示，亞臨床甲減患者非酒精性脂肪肝病的發病率高于普通人群，亞臨床甲減可能通過引起血糖、血脂代謝紊亂及胰島素抵抗，誘發NAFLD的發生。甲狀腺功能障礙與NAFLD間具有密切關系，也提示這可能是NASH治療的一個潛在靶點，因此進一步證實甲狀腺激素與NAFLD的相互關系，將為明確NAFLD的發生機制以及探索其有效的干預方法做出有益的嘗試。