致心律失常性右室心肌病室性心律失常干預策略

黃波 周菁

致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)是一種遺傳性心肌病，其患者易發生室性心律失常和心臟性猝死，也是年輕人、運動員猝死的重要原因之一。隨著在ARVC遺傳基礎、病生理改變、臨床表現和治療反應等方面研究的進展，目前已經可以做到對ARVC的早發現、早診斷、早干預，從而減少猝死的發生，使患者獲益。本文就ARVC患者室性心律失常的干預策略進行綜述，旨在提高對該疾病處置的認識。

1 疾病認識進展

自20世紀80年代最早出現關于ARVC的報道以來，對于此疾病的認識逐漸更新。最初認為此疾病機制為右心室先天性發育不良，從而引起室性心律失常，故稱為致心律失常性右室發育不良(arrhythmogenic right ventricular dysplasia，ARVD)。目前，研究者們已經認識到此疾病是一種遺傳性心肌病，因心肌橋粒特定基因的缺陷，心肌組織被纖維脂肪組織進行性替代，典型者以右心室受累為著，纖維脂肪的瘢痕組織通常自心外膜向心內膜蔓延[1]。新近的研究結果顯示，ARVC患者中左心室受累很常見，70%的患者為雙心室受累，甚至有17%的患者僅累及左心室，單純累及右心室者僅占13%[2]，故一些新的研究已將該病改稱為致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM)。

2 致心律失常性右室心肌病診斷與危險分層

ARVC在一般人群中的發病率約為1/5000，常于10～40歲發病，最常見的臨床表現為心悸、勞力誘發的暈厥；心電圖V1～V4導聯T波倒置，左束支阻滯圖形的室性心律失常；影像學檢查可見右心室形態改變等，部分患者以猝死為首發表現。ARVC的診斷目前一般使用2010專家小組診斷標準[3]，內容包括心臟功能不全和結構改變，心室壁組織學改變，心電圖復極、除極及傳導異常，心律失常和家族史。但此診斷標準中的心臟影像學結果、心電圖改變等均缺乏特異性，尤其對左心室受累的患者，診斷準確性更低。所以，對于疑診ARVC的患者，最好結合心電圖、心臟影像學檢查結果、基因檢測結果等進行綜合判斷，必要時還需要結合心內膜活檢及心內電解剖標測結果。

ARVC患者易出現室性心律失常，包括頻發室性早搏、非持續性或持續性室速，部分室速會蛻變為室顫。不同研究結果顯示，ARVC患者室性心律失常風險為(1%～10%)/年，死亡率為(0.08%～3.6%)/年[4]，結果因不同研究入選人群不同而異。雖然惡性室性心律失常是ARVC患者死亡最主要的原因，但也有較大比例的確診ARVC患者并無惡性心律失常發作；篩選出真正的心律失常、猝死高危的患者進行積極干預、對低?；颊弑苊膺^度治療，其意義重大。目前已知可用于危險分層的因素包括性別、癥狀、家族史、既往心律失常發作史、心電圖特殊表現、電生理檢查結果、影像學特征等[5]。比如，曾有過室顫、持續性室速發作的患者為高?；颊?，再發心律失常事件的風險高于10%/年； 而無癥狀的ARVC基因攜帶者相對低危，心律失常事件風險低于1%/年[1]。

3 致心律失常性右室心肌病室性心律失常干預策略

ARVC患者中室性心律失常發生率高、危害大。持續性室速、室顫可能引起心臟性猝死，即使植入了心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)，頻繁放電也會嚴重影響患者生活質量和設備壽命。相對“良性”的心律失常，如頻發室性早搏和非持續性室速，常常會引起心悸、黑矇等癥狀，也有加重心力衰竭的風險。2015 ARVC/D國際專家共識中指出，ARVC患者治療的目標包括降低心律失常性猝死發生率，通過減少/消除心悸、室速再發或減少/消除ICD恰當的或不恰當的放電，改善癥狀，提高生活質量[4]。

3.1 生活方式改變

運動，尤其是高強度運動與ARVC的發生發展均有密切關系，高強度運動可使異?；驍y帶者更早表現為臨床ARVC，也可使確診患者更易發生室性心律失常和猝死[6]。競技性體育活動可使ARVC患者猝死風險增加5倍，室性心律失常、猝死多發生在運動中或運動剛停止時[7]。所以對于已確診的ARVC患者，應避免競技運動、耐久運動，僅可謹慎地進行低強度休閑運動，即使未發病的、表現健康的ARVC基因攜帶者，或有家族史而未知基因型者，也應該限制運動強度[4]。

3.2 藥物治療

3.2.1 β受體阻滯劑 因為ARVC患者的心律失常和猝死多由運動誘發，推測交感神經激活在其中起重要作用，且有研究結果顯示ARVC患者心肌交感神經興奮性升高[8]，通過β受體阻滯劑抑制交感神經活性，應該可以減少室性心律失常和猝死的發生，且β受體阻滯劑是心力衰竭的治療基石之一。因此，雖然直接證據不充分，對所有確診的ARVC患者，均建議應用β受體阻滯劑，無論是否合并心律失常。對于反復發作室性心律失?；蛑踩隝CD后頻繁放電的患者，更需要通過β受體阻滯劑減少心動過速的發作，減少放電[4]。

3.2.2 抗心律失常藥物 目前尚無抗心律失常藥物(antiarrhythmic drug，AAD)用于ARVC患者的大規模臨床研究，如何選擇藥物種類和劑量多借鑒于其他室性心律失常的治療、醫生經驗和治療反應。早期的研究結果顯示，僅Ⅲ類AAD可有效減少ARVC患者室速的發作[9]；而北美ARVC注冊研究結果顯示，胺碘酮單用或聯合應用β受體阻滯劑可降低ARVC患者室性心律失常風險，索他洛爾反而使持續性室速或ICD放電的風險增加[10]。但因為既往研究的入選人群樣本均偏小，且研究過程中AAD的使用存在交叉，結論均存在不確定性。雖然AAD可減少部分心律失常的發作，但并不能延緩ARVC疾病進程，目前也無可明顯降低猝死發生率的證據，且長期應用不良反應多，故AAD主要用于緩解ARVC患者心律失常引起的癥狀，或減少ICD術后放電，提高患者生活質量。對于無明確室性心律失常的患者及基因攜帶者，不建議預防性應用AAD[4]。

3.3 導管消融

ARVC患者室速的機制多為瘢痕相關的大折返機制，使得射頻消融治療成為減少室速發作的重要手段之一。然而早期的研究結果顯示射頻消融的長期成功率并不高，盡管即刻成功率可達60%～80%，但隨訪至3～5年時，50%～70%的患者會復發[11]。這一方面是因為ARVC是一種進展性疾病，心肌逐漸被纖維脂肪組織替代，射頻消融后還會有新的室速機制出現； 另一方面是因為ARVC的瘢痕多由外膜向內膜擴展，單純內膜標測和消融并不能真正消除室速的機制。新近的幾項研究納入既往內膜射頻失敗的病例，或者初始即選擇內膜聯合外膜消融策略，可明顯減少室速復發，隨訪3年以上，長期成功率均在50%以上[11]。最新的一項多中心研究結果甚至納入了有ICD適應證(猝死高危)但未能植入ICD的患者(存在禁忌證或患者不愿植入ICD)，平均進行了1.6次射頻消融，63%患者進行了外膜消融； 在平均46個月的隨訪期中，未觀察到入選者死亡，僅19%患者有室速復發[12]，可見選擇合理的策略、熟練的手術操作可以取得滿意的療效。但目前尚缺乏射頻消融可以降低ARVC患者猝死發生率的大規模研究數據。對于ARVC患者頻發室速或植入ICD后頻繁放電，AAD應用到最大劑量仍無效時，建議射頻消融治療，以減少室速發作； 若患者不愿接受藥物治療，也可以考慮直接射頻治療。對于藥物無效、血流動力學穩定的單型性室速，即使無ICD支持，也可以考慮首選射頻消融治療。但射頻消融不能替代ICD作為預防ARVC患者猝死的治療措施，對于高危的患者，切不可盲目相信射頻消融的效果，而延誤了ICD植入。對于有過內膜消融失敗史的ARVC患者，建議進行心外膜標測和消融； 在有經驗的中心，首次消融即可以心內膜和心外膜聯合[4]。

3.4 植入式心律轉復除顫器

藥物、射頻消融等治療方式雖可減少ARVC患者室性心律失常的發作，但缺乏降低死亡率的確切證據，ICD仍是目前最可靠的減少猝死的措施。早期的研究和臨床實踐中，ICD多用于二級預防，即用于曾發生過猝死或持續性室速的患者。隨著對ARVC診斷和危險評估的認識深入，越來越多地將ICD用于ARVC患者的一級預防，植入后約1/4至1/2的一級預防患者需要ICD恰當放電以終止惡性心律失常[13-14]。ICD用于ARVC患者的一級預防時，最重要的是根據患者發生惡性心律失常的危險分層進行干預——對于高?；颊咭e極推薦植入ICD，低?；颊邉t要避免矯枉過正。對于經歷過引起血流動力學紊亂的持續性室速/室顫的患者，或嚴重右心室、左心室及雙心室心力衰竭的患者，無論有無心律失常，均建議植入ICD；有過血流動力學穩定的持續性室速發作、不明原因暈厥、中度心力衰竭及非持續性室速等主要危險因素的患者，應考慮植入ICD；具有次要危險因素的患者在經過嚴格評估風險與獲益后，可考慮植入ICD；對于健康的ARVC基因攜帶者、無危險因素的患者，不建議預防性植入ICD[4]。

ARVC患者植入ICD后的并發癥較多，總的并發癥在20%以上，尤其以電極相關的并發癥為著[15-16]。因ARVC的自然病程，ICD電極固定位點原本健康的心肌可能在日后也發生纖維脂肪變，使得電極發生功能障礙，在ICD首次植入時就應該考慮日后病變進展的問題；因間隔部受累相對少見，將電極固定在間隔部而不是心尖部可能更適合ARVC的患者；若非起搏依賴、亦不需要抗心動過速起搏的患者，可選擇皮下ICD。

3.5 心臟移植

心臟移植是ARVC患者的終極治療手段，主要用于嚴重的、藥物治療效果不佳的心力衰竭患者；藥物、射頻消融、ICD無效的頑固性室速室顫患者，也可以考慮心臟移植[17-18]。接受心臟移植的ARVC患者預后與因其他類型心肌病接受移植者類似[17]。

3.6 其他治療方式

除上述相對傳統的治療方式外，一些新的治療手段也在研發之中，或開始嘗試應用于特定的患者，有望取得較好的療效。新近有動物實驗研究結果顯示，糖原合酶激酶(GSK)3β抑制劑可阻止或逆轉ARVC的表型表現[19]，有望成為日后開發藥物的靶點，直接針對ARVC的發病機制，抑制疾病本身進展。借鑒其他室性心律失常的治療經驗，嘗試對ARVC合并頑固性室性心律失?；颊唛_展雙側心臟交感神經切除術，可顯著減少心律失常的發作，提高患者生活質量[20]。

4 討論

綜上所述，ARVC是一種發病率不高但危害很大的遺傳性心肌病，臨床上應提高對此疾病及其心律失常風險的警惕性。疑診的患者要全面地檢查評估，以明確診斷和危險分層，從而決定干預策略。對于合并室性心律失?；颊?，應注意囑其避免劇烈運動，可選擇抗心律失常藥物、射頻消融來減少心律失常的發作，緩解癥狀；高?；颊邞踩隝CD以減少猝死，改善長期預后；出現嚴重心力衰竭或頑固性室性心律失常者，可進行心臟移植術。一些新的治療手段也有望在未來應用于ARVC患者，獲得更好的臨床療效。