射血分數保留型心衰：機制與治療的新視點

江雪 張樹龍

射血分數保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是指由于多種因素導致心臟不能滿足機體的循環需求時，以增加左心室充盈壓為代價來滿足這種需求，舒張功能異常造成左心室舒張末壓升高，引起左房壓升高，進而誘發肺靜脈壓升高，導致肺淤血，甚至發生心衰。HFpEF的臨床表現包括呼吸困難、水腫、乏力等癥狀和/或頸靜脈怒張、肺部啰音等體征，輔助檢查顯示左心室射血分數(LVEF)≥50%、利鈉肽升高，超聲心動圖提示存在相關的結構性心臟病(左心室肥厚和/或左心房增大)和/或舒張功能不全。這種殊途同歸的過程可作為收縮性心衰和HFpEF兩種不同類型心衰引起相同臨床表現的機制。流行病學數據顯示，HFpEF在65歲以上人群中是最常見的心衰形式；在老年婦女中，>80%的新發心衰均為HFpEF。HFpEF的治療仍是臨床面臨的重大挑戰，目前主要有非藥理學策略和藥理學策略：前者主要包括運動訓練、飲食熱量限制、器械療法等；后者主要包括腎素-血管緊張素系統拮抗劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、雷諾拉嗪、洋地黃、他汀類藥物等。即便HFpEF治療策略很多，但其患病率仍在升高，且預后尚未改善，原因在于HFpEF的發病機制等許多關鍵方面尚未明確。

Lam等[1]闡述了HFpEF的發病機制，包括三種血流動力學機制和三種潛在的分子機制。血流動力學機制包括左心室充血/舒張功能障礙/左心房高壓、肺血管病/右心室功能障礙、血漿容量擴大；分子機制包括全身微血管炎癥、心臟代謝功能異常、細胞(肌聯蛋白)/細胞外(纖維化)結構異常。基于HFpEF的發病機制，研究者可以探討更有效的治療策略。

1 射血分數保留型心衰的發病機制及治療策略

1.1 左心室充血/舒張功能障礙/左心房高壓及治療策略

左心室舒張功能障礙(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)是HFpEF的關鍵特征[2]。Bamaiyi等[3]研究表明，高血壓合并胰島素抵抗的患者更易發生LVDD。既往關于糖尿病心肌病的相關研究顯示，血糖控制不佳通過以下幾種機制對舒張功能產生不利影響： 氧化應激增加、慢性炎癥、心肌肥大、血管周圍和間質膠原沉積/交聯、細胞內鈣處理異常、內皮和線粒體功能障礙及凋亡[4]。Zhang等[5]研究證實，降糖藥物阿洛格列汀通過維持左心室線粒體功能，來預防糖尿病家兔發生LVDD。具有里程碑意義的侵入性血流動力學研究[6]表明，舒張性心衰患者左心室舒張功能比健康對照組更差，心肌僵硬度更大(該結論在一項臨床研究中得到了證實)。同時，Zile等[6]的研究還表明，與健康對照組相比，HFpEF存在嚴重的LVDD、左心房擴大及左心房舒張儲備功能減弱。此外，運動期間動脈硬化和異常的脈動性主動脈負荷，也可提高HFpEF患者的左心室充盈壓[7]。在無二尖瓣疾病的情況下，左心房壓力反映左心室舒張末期壓，而左房重構可作為LVDD的指標。左心房功能障礙與HFpEF的癥狀、運動能力及臨床轉歸相關[8-9]，研究表明，與慢性代償期HFpEF患者相比，急性失代償期HFpEF患者的肺動脈舒張壓(反映左心房壓力和左心室充盈壓)有所升高。總的來說，這些數據表明，左心室舒張壓升高導致左心房高壓，在HFpEF的潛在病理生理學機制中起著關鍵作用。基于此，經導管植入心房間分流裝置(transcatheter interatrial shunt device，IASD)可降低運動期間左心房壓力，并延長6 min步行距離和運動時間，但會導致右心房壓力升高，而右心房壓升高可能是HFpEF的發病機制之一。大規模研究正在開展，以進一步檢驗其對患者臨床終點及生活質量的影響[10]。此外，CHAMPION研究納入119例LVEF≥40%的HFpEF患者，無線監測顯示其肺動脈壓下降，與6個月后因心衰再住院率降低46%相關[11]，提示肺動脈壓無線監測可作為HFpEF的臨床管理手段。

1.2 肺血管病/右心室功能障礙及治療策略

HFpEF患者中肺動脈高壓(肺高壓)的發生率高達80%[12]。事實上，肺高壓是肺靜脈充血的主要標志，HFpEF患者發生肺高壓與其臨床表現多樣性和臨床轉歸差相關。約30%的HFpEF患者會出現右心室功能不全[11]，而肺高壓與HFpEF的嚴重程度及右心室功能不全的發展密切相關[13-14]，右心室-動脈解偶聯也對此發揮重要作用。研究表明，肺血管疾病可能是HFpEF的重要治療靶點[15]。此外，肺部本身的異常，包括肺功能改變和擴散能力降低，已被證明會導致HFpEF患者的運動不耐受和死亡[16-17]。值得注意的是，在心衰患者中，肺高壓的嚴重程度與靜脈及肺小血管(而非動脈)的內膜增厚最為相關，與原發性肺靜脈閉塞性疾病相似，提示肺靜脈重塑可能是心衰和肺高壓患者的主要治療靶標[18]。肺高壓的治療要點在于減輕右心室后負荷，并改善HFpEF患者的右心室功能，但迄今為止，相應的治療方案效果卻不盡如人意[13]。磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑是單純肺高壓患者的常用藥物，研究者對合并心衰的肺高壓患者進行研究，相關的三項臨床研究結果存在沖突[19]。在無心衰的情況下用于肺高壓治療的其他藥物，如內皮素拮抗劑、前列環素類似物以及可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑，在小規模臨床研究中均能顯示出有益結果，但仍存在局限性，因此目前指南尚不推薦將上述藥物用于HFpEF的治療[13]。此外，也有研究表明，HFpEF伴肺血管重塑對多巴酚丁胺反應良好[20]。

1.3 血漿擴容及治療策略

血漿擴容被認為是HFpEF的病理生理機制之一。新近研究表明，肥胖型HFpEF患者(BMI≥35 kg/m2)的肺毛細血管楔壓增加與血漿擴容相關。心室體積擴張與右心室擴張及總心容量增大相關，導致心包約束增加、心室相互作用增強，從而造成左心室充盈壓升高[21]。動物實驗表明，心包切除能抑制HFpEF動物左心室舒張末期壓的升高，間接證明了其對HFpEF的治療作用[22]。CHAMPION研究表明，利尿劑可通過緩解容量超負荷治療HFpEF[11]。降糖藥物鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑(SGLT2i)有利于HFpEF伴血漿擴容和脂肪炎癥的肥胖患者改善全身微炎癥及減輕體質量，其主要作用機制在于減少腎葡萄糖再吸收、增加尿葡萄糖排泄、改善心臟代謝及降低心外膜脂肪含量[23-25]。

1.4 全身微血管炎癥

HFpEF的并發癥可導致微血管炎癥，繼而減少氧化亞氮(NO)的生物利用度、降低環鳥苷酸(cGMP)的有效性，并改變肌聯蛋白的磷酸化水平，從而對鄰近心肌細胞產生不利影響。微血管缺血、左室向心性重構、內皮-間充質轉化作用的纖維化均可進一步導致舒張功能障礙。有證據支持慢性全身炎癥在HFpEF的發展中發揮著關鍵作用。然而，由于相關試驗尚無明確定論，因此，系統性炎癥導致HFpEF發展的這一假設仍未得到充分印證。

基于動物模型的研究表明，抗感染治療策略，包括趨化因子拮抗劑MCP1、MCP3，免疫調節細胞因子如白細胞介素(IL)-10、戊曲辛在HFpEF治療中顯示出一定的應用前景[26]。但相關研究[27]卻未得到類似結論，并且另一項在NO-cGMP途徑下治療HFpEF的試驗研究也未能得出定論[28]。盡管如此，通過大量數據分析得出，無機硝酸鹽/亞硝酸鹽途徑對HFpEF患者顯示出良好的療效[29-30]，并正在進行多項臨床試驗。

1.5 心臟代謝功能異常及治療策略

心衰的特征是心肌能量損傷，其在HFpEF進展中的作用頗受關注，但來自HFpEF患者的心肌能量受損的直接證據有限。Molina等[31]的研究提供了有關HFpEF老年患者骨骼肌的間接數據：與年齡相匹配的健康對照組相比，20名HFpEF老年患者的骨骼肌在線粒體含量、氧化能力和融合方面存在異常，而這些異常與患者的運動不耐受程度有關。至于HFpEF患者的心肌是否也存在類似異常，尚待進一步研究證實。目前，旨在改善心臟代謝功能異常的藥物正在研發中，包括部分腺苷A1受體激動劑、肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1抑制劑、脂肪酸β-氧化抑制劑、線粒體增強劑和靜脈注射鐵劑。

1.6 細胞(肌聯蛋白)/細胞外(纖維化)結構異常及治療策略

心臟中的心肌細胞和非心肌細胞兩種組分均可促進舒張期僵硬度的增加[32]，而HFpEF患者心肌細胞本身僵硬度就有所增加，當細胞外基質膨脹并形成不同的成分時，也有助于提高充盈壓。此外，心肌細胞和非心肌細胞之間存在著強烈的交聯作用，即當一種成分發生變化時，另一成分也會相應發生變化。肌聯蛋白titin是心肌被動張力的主要調節因子，在轉錄和翻譯水平參與對心肌僵硬度的調節。轉錄水平2BA肌聯蛋白異構體轉換為N2B肌聯蛋白異構體，被認為是導致HFpEF舒張功能障礙的機制。同時，在HFpEF患者和健康對照組之間存在肌聯蛋白磷酸化程度的差異，這與HFpEF患者的心肌titin依賴性舒張期僵硬增加有關[32]，蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)介導的磷酸化可能對titin N2B片段的翻譯后修飾產生影響，從而改變心肌被動張力。titin作為潛在的治療靶點之一，其RNA基序的遺傳操作導致順應性肌動蛋白上調，使HFpEF動物模型中小鼠的舒張功能得到改善且運動耐受性增強。顯然，這項早期研究還需要經歷多個驗證及轉化過程[33]。此外，細胞外基質也是潛在的治療靶標，現階段正在研究的相關藥物包括轉化生長因子-β(TGF-β)抑制劑(如吡非尼酮)和半乳糖凝集素-3。

2 射血分數保留型心衰常見并發癥的管理

治療HFpEF患者經常出現并顯著影響臨床進程的共病(如冠狀動脈疾病、房顫、高血壓病、貧血、慢性阻塞性肺病、慢性腎臟疾病等)和排除干擾治療的不良因素非常重要。研究表明，約50%的HFpEF患者中，其不良結果和臨床事件主要是由多種嚴重的并存病所誘發的。

2.1 心肌缺血

心肌缺血可引起收縮和舒張功能障礙，并可能導致壓力下的異常功能儲備。因此，對于有潛在缺血性心臟病的HFpEF患者而言，血運重建似乎是有益的。研究表明，25%～68%的HFpEF患者存在冠心病，且冠心病的發病與心功能惡化、死亡率(包括心血管疾病死亡率)升高有關[34-35]。最近的一項尸檢研究表明，HFpEF患者普遍伴發心外膜冠狀動脈疾病[36]。針對HFpEF患者的缺血癥狀和體征，應用β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑實施標準療法。而對于合并心外膜冠狀動脈疾病的HFpEF患者，則可能需行經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植手術，進行冠狀動脈血運重建。然而，回顧性研究揭示，臨床上明顯的急性冠狀動脈缺血可能不是HFpEF急性失代償的關鍵觸發因素，并且在急性發作期間射血分數未下降，心外膜冠狀動脈狹窄對預防急性HFpEF的復發幾乎沒有影響。由于目前通過回顧性研究尚未找到治療HFpEF的有效方法，因此迫切需要開展前瞻性試驗，優化冠狀動脈疾病的評價方法和臨床管理措施，以防止HFpEF的發生。

2.2 心房顫動

隨著年齡的增長和人均壽命的延長，人群中房顫的患病率不斷上升。HFpEF患者中房顫的發生與左心室收縮/舒張功能和功能儲備受損、左心房較大且功能較差、神經體液激活更明顯以及運動耐力受損有關[37]。因此，當HFpEF患者發生房顫時，建議盡量通過心臟復律來恢復和維持竇性心律，而不是采用導管消融，原因是后者在HFpEF患者中的長期成功率不高。如果心臟復律失敗，則再實施心率控制和采取永久性抗凝策略。

2.3 高血壓

高血壓是最常見的心衰危險因素，據統計，75%～85%的心衰患者被確診前都有高血壓病史。除了增加負荷、動脈僵硬度和造成左心室肥大/纖維化外，高血壓還能誘發HFpEF患者的炎癥反應、氧化應激反應和內皮功能障礙。事實上，現有的臨床試驗都是針對HFpEF患者和血壓已得到控制的高血壓患者而進行的，如Action試驗，盡管降低了患者血壓但仍未改善臨床結局[38]。

2.4 其他并發癥

肥胖、慢性腎病同樣為HEpEF的并發癥。關于HFpEF并發癥治療措施的有效性，尚需大型臨床研究進一步明確。

3 結語

迄今為止，我們尚未找到能明確改善HFpEF患者預后的治療方法，大部分治療方法仍處于臨床試驗階段。從上文綜述的6種潛在發病機制出發，臨床上將沿著不同的路徑逐漸實現對HFpEF的治療目標。現階段，三種血流動力學機制(左心房高壓、肺動脈高壓和容量擴容)正以裝置(心房間分流裝置和肺高壓監護儀)和現有藥物(利尿劑、RAAS阻滯劑)為靶點，優化未來的藥物治療；而三種潛在分子機制(微血管炎癥、心臟代謝異常和細胞/細胞外結構變化)則打開了HFpEF新療法的大門，應用抗炎藥、線粒體活化劑、抗纖維化劑等來提高肌聯蛋白titin的依從性。除此之外，其他動物和臨床試驗也正在開展，為未來制定HFpEF的有效治療策略帶來了希望。目前，HFpEF臨床管理的重點應放在有效治療充血、消除共病因素(如控制血壓和房顫)和確定高危患者以預防心血管風險這些方面，但仍需進一步的研究結果加以驗證。