心房顫動和睡眠呼吸暫停關系的研究進展

馮 濤，馮 媛

(1.湖北省枝江市人民醫院心內科，湖北 枝江 443200；2.南方醫科大學南方醫院睡眠醫學中心，廣東 廣州 510515)

心房顫動(房顫)是常見的心律失常及最嚴重的心房電紊亂，它雖非直接致死的心律失常，但能顯著增加患者發生心力衰竭、腦卒中而致死的風險[1]。房顫最常見于60～80歲人群，男性患病率高于女性[2]。睡眠呼吸暫停是睡眠中反復出現呼吸停止或低通氣，引起間歇性低氧、頻繁的覺醒及睡眠片段化；可表現為夜間不規則鼾聲和白天不同程度嗜睡。據統計約9%～24%的中年人、60%的老年人患有此病，男性患病率高于女性。按照不同發病機制，睡眠呼吸暫停可分為阻塞性(obstructive sleep apnea，OSA)和中樞性(central sleep apnea，CSA)；以OSA最為常見。隨著人群老齡化和肥胖等暴露增多，房顫和睡眠呼吸暫停發病率都呈現逐年上升的趨勢。越來越多的證據顯示，兩者具有密切聯系，本文就此方面研究進展做以下綜述。

1 睡眠呼吸暫停和房顫相關的流行病調查

1.1OSA與房顫Guilleminault等[3]最早在1983年提出房顫與OSA相關性，他們發現中重度OSA患者中房顫的發生率為3%，是普通人群發生率(0.4～1.0%)的3倍。隨后一項著名的隊列研究[4]顯示重度睡眠呼吸紊亂患者中房顫發生比率更高，為4.8%，而正常對照僅為0.9%；在校正年齡、性別、體重指數和已知的冠心病等因素后，睡眠呼吸紊亂患者罹患房顫的風險仍較正常人群增加4倍；但這項研究并沒有對呼吸紊亂的類型進行細分。來自Framingham隊列[5]的數據進一步證實，在65歲以下的人群中，反映OSA病情的呼吸暫停低通氣指數和夜間血氧飽和度均獨立于肥胖狀態，是房顫的重要預測因子。

近年來，一些研究探討了在某些特殊人群中OSA與房顫發生的關系：例如在行冠狀動脈旁路手術患者中，OSA存在與否可以預測新發房顫的風險[6]；OSA可以增加電復律或肺靜脈隔離導管消融術(Pulmonary veins isolation，PVI)后患者房顫的復發風險[7]。反之，房顫人群中患有OSA的比例也較高，估計有32%～49%。在有較高發作風險的發作性房顫以及左室功能正常的持續性房顫的年輕患者中，睡眠呼吸紊亂發病率約為62%，是無房顫患者(38%)的近2倍[8]。在慢性持續性和永久性房顫患者中，即便匹配了相似的年齡、性別和肥胖程度，OSA的發生頻率也較社區人群高[9]。值得一提的是，OSA合并房顫等心臟疾病或充血性心力衰竭的患者，往往日間嗜睡癥狀并不明顯[10]，容易使睡眠呼吸障礙發病率受到低估。

1.2CSA與房顫目前直接探討房顫與CSA關系的研究很少。一項研究報道了在安裝起搏器的永久性房顫患者中，CSA患病率高達79%[11]；但該研究人群本身心力衰竭的發病率較高，不足以證實房顫和CSA的直接關系。另一項研究發現左室功能正常的房顫患者中CSA的發病率為31%，OSA的發病率為43%[12]。房顫與CSA的關系尚需更多、更大樣本的研究來證實。

2 OSA與房顫發生的病理生理機制

OSA特有的間歇性缺氧的病理生理特征，引起交感迷走失衡、血流動力學紊亂、氧化應激和慢性炎癥狀態；通過一系列的急性和慢性機制影響房顫的形成。在睡眠呼吸暫停患者中，陣發性房顫的發生常在夜間，至少部分與阻塞性呼吸事件相關[13]。提示房顫的觸發主要是呼吸暫停事件的急性變化所致，而非心房的慢性重構過程。

2.1急性機制

2.1.1胸內壓波動 胸腔壓波動引起的急性心房擴張可導致致心律失常性的心房電生理改變。OSA患者的胸腔負壓可達-80至-100 mbar[14]。胸腔負壓的增大可導致心房跨壁壓增大，繼而引起急性心房擴張。有人在模擬OSA的Mueller動作中觀察到了與胸內壓變化一致的心房大小變化[15]。這種急性心房擴張可能引起急性致心律失常的電生理改變，如縮短心房不應期，減慢傳導以及增加心房內及房室間傳導阻滯等[16，17]。Schlatzer等[18]發現模擬OSA和低通氣的動作可以增加房性早搏的發生率，而大部分房顫是由房性早搏觸發的，提示OSA引起的胸內壓變化可能是觸發房顫的因素之一。

2.1.2血氣改變 阻塞性睡眠呼吸暫停患者反復的呼吸暫停可引起低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒。有研究發現，夜間低氧程度是房顫發生的獨立危險因素[14]。低氧也可能是房顫易感的機制之一。動物試驗表明，反復的的低氧和復氧可以引起肺靜脈的爆發放電[19]。另外，單獨高碳酸血癥可以引起心房的有效不應期延長。而當高碳酸血癥狀態糾正后，與有效不應期迅速恢復到基線水平不同，傳導的恢復卻滯后2小時才出現，這種有效不應期和傳導變化的不匹配可能會導致房顫的易感性增加[20]。與上述研究相反的是，有些研究提出單獨的血氣變化不足以促發房顫[21，22]。

2.1.3交感-迷走失衡 OSA患者中常可觀察到重度心動過緩和房室傳導異常合并微覺醒反應，以及呼吸事件后的血壓升高，提示存在交感和副交感同時激活，即交感-迷走失衡。這種交感-迷走失衡，在呼吸暫停事件過程中以及事件后持續存在[23]。OSA中對抗咽腔塌陷而出現的呼吸努力度增加可能引起交感活性增強。在健康成人中觀察到，模擬呼吸暫停事件的Mueller動作可以引起胸內壓增高以及節后交感興奮，并在呼吸暫停末可形成平均血壓升高、左房擴大等[24]。模擬呼吸暫停事件還可以引起的心房的電生理改變，包括縮短心房不應期，減慢傳導以及增加房間傳導阻滯等，這些電生理改變受阿托品、雙側迷走神經切除術或者β受體阻滯劑影響[21，25，26]，提示它們主要由交感-副交感失衡介導。交感和迷走神經系統被認為是房顫觸發和維持的重要因素。最近的研究表明，用小劑量壓力感受器的興奮劑調節交感-副交感失衡，可以抑制OSA動物模型中房顫的發生，進一步證實了自主神經系統在OSA相關房顫發生的作用[27，28]。

2.2長期機制OSA的長期存在可能會通過以下機制引起心房重構，表現為心房擴大、傳導紊亂、心房電-機械延遲、左房功能障礙等。①慢性炎癥狀態：研究發現，OSA患者的循環炎癥標志物，如C反應蛋白(C- reaction protein，CRP)升高[29]；而CRP與血管炎癥密切相關，它的血漿濃度與房顫的穩定性相關，并且能夠預測房顫的發生以及消融成功與否[30]。②神經激素激活：OSA患者夜間交感神經過度興奮、交感-迷走失衡，腎素-血管緊張素系統(Renin-angiotensin system，RAS)激活普遍存在；RAS激活已經被證實在不同的病理生理條件下均可導致心房的結構重構和電生理重構。③長期的胸腔壓力波動的機械作用導致慢性心房擴張。

2.3其他合并癥機制

2.3.1肥胖 肥胖是一個普遍存在的公眾健康問題，是房顫的重要致病風險。研究表明BMI升高與房顫發生風險成正比：體重指數每增加一個單位，新發房顫的危險就增加3～7%；當BMI大于40時，發生房顫的風險可達正常人的2.4倍。BMI與房顫的關系獨立于血脂、血壓和糖尿病等其他常見心血管危險因素[31]。肥胖與OSA關系也十分密切，它常與OSA伴隨出現，并因OSA而逐步加重。肥胖作為房顫的危險因素部分可能通過OSA中介：即肥胖患者出現睡眠呼吸暫停，導致心房的電生理紊亂，最終引起房顫。除此之外，心周的脂肪與房顫的發生、持續、左房增大以及AF消融的不良預后相關[32]，提示肥胖本身可能導致心房電、結構重構。

2.3.2高血壓 大量流行病研究顯示高血壓是房顫最常見的伴隨疾病。而OSA被認為是高血壓，尤其是難治性高血壓的重要病因。最近的臨床研究表明，慢性升高的血壓與心房電、結構重構關系密切，表現為事件相關電位縮短且離散度增加、延長傳導時間、肺靜脈直徑變長等，從而增加AF的發生[33]。

3 認識睡眠呼吸暫停在房顫治療中的意義

抗心律失常藥物治療、電復律和肺靜脈隔離導管消融術是房顫傳統的治療手段。OSA的存在可能干擾房顫的療效。研究表明，房顫合并重度OSA的患者對抗心律失常藥物的反應明顯減弱[34]；合并OSA是房顫消融術失敗的獨立預測因子[35]，會增加房顫患者PVI術后復發概率[7]。

積極治療合并的OSA可顯著改善經藥物或其他治療房顫患者的預后。持續氣道正壓通氣治療(Continuous positive airway pressure，CPAP)是中重度OSA首選的治療方式，它通過上氣道持續的正壓支持消除氣道塌陷和阻塞，從而阻斷胸內壓反常變化、間歇性缺氧等一系列病理生理過程。合并OSA的房顫患者經CPAP治療后，部分房顫可以消失[36]；CPAP治療后能夠減少OSA合并房顫患者經PVI手術后房顫的復發[7]。然而，CPAP治療是否對房顫的癥狀有所改善，以及房顫相關的心臟疾病/全因死亡率有影響尚需更多的研究來證實。

受OSA觸發房顫病理生理機制所啟發，調節自主神經功能可能成為治療房顫的新興手段。腎臟去神經支配通過降低過高的交感神經活性，能夠有效減少房顫的發生[37]，有望成為治療房顫的另一項關鍵技術。另外，低水平的迷走神經刺激可能消除OSA引起的房顫[38]。

4 結語

睡眠呼吸障礙，尤其是阻塞性睡眠呼吸暫停與房顫有年齡、性別特征相似的患病人群，都常合并肥胖、高血壓等伴隨疾病；OSA可以通過急性和慢性機制導致房顫的形成、觸發和持續；有效治療OSA能顯著改善房顫患者對傳統治療的療效反應、減少房顫復發；阻斷OSA引起的交感迷走失衡可能是治療房顫的新途徑。因此，在房顫患者中篩查、評估和治療睡眠呼吸暫停應該受到足夠重視。