系統性風濕病罹患結核的發病機制及患者管理研究進展

唐 果，韓雅欣 綜述，龍 麗，2△ 審校

(1.遵義醫學院第一臨床學院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院風濕免疫科，四川 成都 610072)

結核病是由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染導致的傳染性疾病。結核病有潛伏性結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)、結核感染(狀態)、活動性結核病(abortive tuberculosis)、陳舊性結核病等四種臨床階段。據世衛組織不完全統計僅2015年全球約有1040萬例新發感染病例，我國新發結核91.8萬例[1]。潛伏性結核感染患者達17億例[2]。盡早確診及治療結核感染者，是控制結核感染和傳播的關鍵。系統性風濕病是累及關節、骨骼、肌肉、血管、相關軟組織及結締組織的一組自身免疫性疾病[3]。這組疾病的主要特點是血清中含有多種自身抗體，主要發病機制包括有自身免疫耐受或調節受損、B淋巴細胞的異常激活以及T淋巴細胞的異常反應。同時，治療過程中糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等的長期使用，導致患者機體處于免疫抑制狀態，使患者結核感染風險顯著增加[4]。

1 系統性風濕病合并結核感染的危險因素

1.1自身免疫功能紊亂系統性風濕性疾病患者有多種免疫缺陷及對自身抗體免疫耐受受損機制，使得其成為結核易感人群。其中一種較為主要的機制是補體系統的紊亂。風濕病患者體內補體因子的不足，與其疾病的發展相關。表達在患者紅細胞、淋巴細胞及中性粒細胞表明的補體受體的缺失，使得補體介導的微生物清除受到影響，導致其感染幾率增加[4]。同時，在一些慢性炎癥狀態的風濕病患者，如類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)，自身抗原長期刺激導致自身T淋巴細胞穩態失衡，且伴外周T淋巴細胞寡克隆增殖及整個T淋巴細胞受體(TCR)的減少。這些寡克隆的T淋巴細胞會存在數年，并且競爭生長因子和空間，導致T淋巴細胞池萎縮，繼而使得其不能外來抗原入侵時有效地增生抵御侵害[5]。

1.2疾病相關因素系統性風濕病患者結核易感性還與其引起患者器官損害情況、白細胞數、血漿白蛋白水平、血漿球蛋白水平、血清補體C3、廣譜抗生素的使用、住院時間長短等相關。研究表明疾病活動越大、器官損害越重、血清白蛋白、球蛋白、補體C3降低水平越大，自身免疫功能下降越明顯，感染發生機會越高[6]。積極控制患者風濕免疫疾病，給予一定的營養支持，有利于風濕免疫病患者降低罹患感染的風險[7]。

1.3藥物因素風濕病患者長期使用糖皮質激素、抗風濕藥物(DMARDs)以及生物制劑(bio-DMARDs)使用得使本身免疫紊亂或免疫缺陷的患者，免疫系統進一步抑制，導致其更容易遭受感染。

糖皮質激素(Glucocorticoid，GC)因其具有抗炎及免疫抑制的作用，在系統性風濕病患者中應用廣泛。GC因其干擾吞噬細胞的功能及抑制細胞免疫等，使得感染的風險大大增加。Chaiamnuay等的隨機對照研究(RCT)指出在RA患者中糖皮質激素的使用及高疾病活動度是RA患者罹患結核的獨立危險因素[6～8]，同樣，在使用GC治療的系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)患者中，患者結核感染的風險顯著增高[9]。Kim等的研究指出長期服用日劑量大于10 mg潑尼松或等效的糖皮質類固醇激素會增加發生結核感染的風險，其感染風險與使用劑量成正相關。由于GC使用使患者感染風險顯著增高，因此，歐洲抗風濕聯盟(EULAR)推薦在啟動使用GC治療前及使用過程中，需對患者進行感染風險評估[10]。

傳統合成改善病情的抗風濕藥物(csDMARDs)是經典的治療風濕性疾病的藥物，包括艾拉莫德、羥氯喹、來氟米特、甲氨蝶呤、米諾環素、柳氮磺吡啶等。他們通過不同的途徑來調劑或抑制患者機體免疫，抑制球蛋白的生成，從而達到治療的目的。目前，僅有患者使用來氟米特罹患結核的報道，但從相關的RCT研究來說并不能確切的肯定來氟米特會增加結核感染的風險[11]。

同時，生物制劑(Bio-DMARDs)已在臨床廣泛運用，目前用于治療風濕免疫性疾病的生物制劑主要有腫瘤壞死因子拮抗劑(TNF-α inhabitor，TNF-αI)、IL-6受體拮抗劑(Interleukin-6 receptor antagonist，Anti-IL-6R)、IL-1受體拮抗劑(Interleukin-1 receptor antagonist，Anti-IL-1R)、Jak通道抑制劑(Jak inhabitor，JakI)、選擇性T細胞共刺激調整因子、B細胞單克隆抗體等，不同生物制劑治療后罹患活動性結核的風險不同，見表1。

表1 不同生物制劑罹患結核感染風險

腫瘤壞死因子能夠增強巨噬細胞通過一氧化氮依賴性途徑吞噬和殺死結核分枝桿菌的能力，所以使用TNFi治療已被認為是活動性結核病以及潛伏性結核激活的危險因素[12]。Lorenzetti等的多項薈萃研究顯示，抗TNF治療顯著增加了患者感染結核及潛伏性結核激活的風險，且與csDMARDs和一般人群相比，患結核病的風險更高[13，14]。

2 患者管理

基于系統性風濕病患者結核感染的高風險，并且對合并LTBI患者使用預防性治療，可降低其一半以上的活動性結核風險[15]。因此在啟動抗風濕病治療之前需要采取預防措施。患者應排除活動性結核病，并應進行潛伏性結核感染篩查及預防性治療。

2.1篩查手段篩查手段包括完整的病史，胸部影像學，病原學，結核菌素皮膚試驗(Tuberculin skin test，TST)及γ干擾素釋放試驗(Interferon-gama release assay，IGRA)等。Ruan等[16]的一項來自10個國家1940例風濕病患者治療前進行LTBI篩查的薈萃研究顯示：TST和IGRA一致性在不同研究中，有很大差別；接種卡介苗組TST陽性率明顯高于IGRA組；對于結核病密切接觸史、結核流行地區旅居史、胸部影像學異常的高危人群IGRA陽性率較高；糖皮質激素治療使TST陽性率較低，相對IGRA而言陽性率下降并不明顯；DMARDs對兩種方法陽性率無明顯影響。然而，目前尚沒有確切證據表明IGRA較TST篩查系統性風濕病罹患LTBI有明顯優越性。但是，目前美國、臺灣及我國關于TNFi運用前篩查LTBI更傾向推薦IGRA或二者聯合，對于既往有接種卡介苗史的患者，更推薦IGRA[17～19]。

2.2結核感染(狀態)及活動性結核病患者的管理

對于系統性風濕病患者經臨床表現、患者體征、影像學、病原學及相關免疫學檢查診斷的結核臨床診斷病例或確診病例，推薦首先進行標準化的抗結核治療，之后根據患者結核控制情況及專科醫師的評估意見，慎重選擇抗風濕治療方案；對于需要緊急治療的患者，需在標準化抗結核治療或預防性治療啟動1～2月后，經過專科醫師評估后，才能行生物制劑治療[20]。

2.3潛伏性結核患者的管理對于TST硬結≥10 mm或IGRA陽性，而除外活動性結核的患者，需考慮潛伏性結核感染可能。一般推薦對于這部分患者，在選用使用生物制劑治療前至少接受4周的預防性藥物治療，并繼續總共6月的預防治療。目前我國專家共識推薦兩種方案，見表2，并建議用藥前及用藥后的第2周、第4周及此后的每4周行肝功能、腎功能、血尿常規檢查。

表2 LTBI和陳舊性結核預防性治療推薦方案[17]

2.4陳舊性結核患者管理陳舊性結核患者管理可參照潛伏性結核患者進行。

2.5生物制劑使用過程中的追蹤結核治愈后、潛伏性結核及陳舊性結核感染治療后，仍不能保證接受TNFi或其他免疫抑制劑治療者日后不會再感染而發病，因而需密切追蹤。

3 結語

系統性風濕病患者罹患結核感染臨床發病率日益增高，早期的篩查、干預、治療以及患者系統的管理，能夠顯著降低患者罹患或遭受結核嚴重并發癥的風險。同時，目前國內外對于風濕病罹患結核感染的多因素危險因素分析還較少，需要我們臨床工作者基于目前的醫學大數據研究后，總結更多的對臨床有指導意義的數據和標準供臨床參考。